葛兰素史克公司长期以来一直致力于2型糖尿病和代谢疾病治疗药物的研发,始终站在糖尿病治疗领域的前沿。2005年7月11日在上海由葛兰素史克公司主办召开了“文迪雅──2005临床进展”的远程电视研讨会,在全国共设立了27个分会场。本次会议由领导马来酸罗格列酮(文迪雅,RSG)研发20余年,被称为“文迪雅之父”的现任葛兰素史克公司全球商业战略总监Steven Smith教授主讲,从以PPAR为靶点的药物研发到就强化血糖控制的重要性、罗格列酮在改善多种心血管危险因素的作用,以及哪些患者最易受益这三方面进行了详细、全面的介绍,现将演讲内容整理如下。
糖尿病的新药物研发
以PPAR为靶点的新药——PPAR-pan
过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)属核受体超家族 ,共有三种亚型 PARα、PPARγ和PPARδ。近年来,随着研究的深入,人们发现PPAR的作用非常广泛,其中PPARγ已被公认在调控脂肪细胞分化和调控多种代谢(糖、脂肪、能量代谢等)中起重要作用。新一代胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类药物(TZD)作为PPARγ的配体不但可以改善糖代谢,还可减轻胰岛素抵抗,改善β细胞功能和血脂紊乱。PPARα主要分布于肝、肾及褐色脂肪组织,促进脂肪酸β-氧化降解。尽管目前对PPARδ的功能尚不清楚,但最近对肥胖、胰岛素抵抗伴血脂紊乱的印度恒河猴的研究发现,给予选择性PPARδ激动剂GW501516可提高HDL-C水平,降低TG和胰岛素水平。
葛兰素史克公司所研发的PPAR-pan(GW677954)将有调脂作用的PPARα、PPARδ以及有胰岛素增敏作用的PPARγ激活剂进行组合应用,目前已进入Ⅱ期临床研究。该药物可能成为2型糖尿病、脂代谢紊乱和代谢综合征治疗领域的一大突破。
DPP-Ⅳ抑制剂
研究证实,口服葡萄糖对胰岛素分泌的刺激显著大于静脉输注葡萄糖的刺激,两者之间的差异是由于肠促胰岛素分泌激素引起的,其中胰高血糖素样肽1(GLP-1) 起重要作用。GLP-1刺激人体产生胰岛素以应对高血糖;而糖尿病患者GLP-1水平下降。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂可阻止GLP-1降解,从而增加血GLP-1浓度,促进2型糖尿病患者胰岛素的合成和释放,对胰岛素分泌的影响为血糖依赖性的,所以可改善血糖控制而无低血糖危险;同时还利于β细胞功能的保存和修复。该药物在未来糖尿病治疗领域亦有广泛的应用前景。
马来酸罗格列酮(文迪雅)临床应用新进展
2型糖尿病治疗的新模式
糖尿病的慢性并发症涉及全身各组织,如可致失明和终末期肾衰;糖尿病造成的心血管疾病死亡可增加2~4倍(占死因的80%);而糖尿病神经病变可引起非创伤性下肢截肢。
在UKPDS关于血糖与并发症的观察性研究中发现,HbA1c越高则心肌梗死发生率就越高。HbAlc水平降低1%,就可使糖尿病相关并发症发生的风险降低21%,相关死亡降低25%,患者总死亡率降低17%;患者心肌梗死的风险降低18%,脑卒中风险降低15%,眼睛和肾脏病变的风险降低35%。可见,强化血糖控制有益于大血管、微血管病变的预防。HbA1c是糖尿病达标的“金标准”,ADA推荐的理想控制目标为<7%,而世界糖尿病联盟(IDF)要求HbA1c≤6.5%。1998年在对亚太地区9家糖尿病门诊患者(病程>2年)进行的亚洲糖尿病研究中发现,约55%的患者HbA1c>8%。血糖控制的低达标率已成为人们关注的焦点。
然而,传统的糖尿病治疗模式是血糖长期未得到良好控制的一大“绊脚石”。在糖尿病诊断的最初一年里采取饮食控制和运动疗法,通常无法理想控制血糖。此后再予以单药治疗直到最大剂量无效,方考虑联合用药,使患者高血糖时间延长,从而造成严重的组织损害,因此近年提出了新的治疗模式。在糖尿病确诊后即采取早期、积极的治疗,尽可能避免治疗失败的风险。尽早联用不同作用机制的药物治疗,改善胰岛素抵抗的同时保护胰岛β细胞功能,减少并发症并延缓疾病进展。
2005年第65届ADA会议上,Rosenstock等(2005 ADA 515)报告的研究结果为早期联合治疗提供了强有力的证据。该项研究是关于2型糖尿病患者联用罗格列酮和二甲双胍的疗效和安全性。在这项单组、开放研究中,共190例血糖控制欠佳、未服药的2型糖尿病患者接受了为期24周的罗格列酮/二甲双胍固定剂量联合治疗。患者的入组标准为HbA1c>11%或FPG>270 mg/dl。从罗格列酮/二甲双胍4 mg/1000 mg开始治疗,每4周增加2 mg/500 mg,直到每天最大剂量8 mg/2000 mg。在第24周的评估中发现,HbA1c显著下降4%,FPG显著下降139 mg/dl。尽管基线水平控制不佳,但在第24周时,根据AACE(≤6.5%)和ADA(<7%)的标准,分别有38%和50%的患者达标。罗格列酮/二甲双胍安全性良好,仅2%的患者出现低血糖反应,水肿发生率仅为3%,其间没有慢性充血性心衰的报告。该研究表明,对于出现严重高血糖的2型糖尿病患者,罗格列酮/二甲双胍的联合治疗以其强有力且相对迅速的血糖控制,证明了其作为初始治疗药物的安全性。
马来酸罗格列酮(文迪雅)有效改善多种心血管危险因素
在2型糖尿病进程中存在多种心血管危险因素。以胰岛素抵抗为核心,可导致高血糖、高血压、微量白蛋白尿(MA)、炎症、高纤溶状态、脂代谢异常、内皮功能障碍、动脉粥样硬化和心血管病。RSG作为胰岛素增敏剂,直击胰岛素抵抗,在控制血糖的同时,还具有改善多种心血管危险因素的作用。
RECORD(RSG对糖尿病患者心脏预后和血糖调节的评价研究)是一项随机、开放、平行研究,入选患者均为已接受单药治疗[磺脲类(SU)或二甲双胍(MET)],并达到最大允许剂量或最大耐受剂量,但血糖控制仍不佳,其HbA1c介于7%~9%(图1)。在18个月的中期研究结果显示(EASD 2004; A1580),各组间血糖下降水平无显著差异,但与MET+SU组相比,RSG+SU或RSG+MET可显著降低CRP水平(P<0.0001,P=0.0014)(图2)。
作为RECORD研究的一项亚组研究(2005 ADA542),Home等评价了2型糖尿病患者在接受RSG治疗12个月后,在血糖降低的同时对24小时动态血压(ABP)的影响。在基线水平,采用MET治疗控制不佳的患者被随机分组加用RSG或SU。在第12个月,与MET加SU相比,采用RSG+MET/SU治疗的患者24小时舒张压和收缩压的下降都具有显著差异,提示RSG联合治疗可使2型糖尿病患者血压持续降低(图3)。
MA是2型糖尿病患者出现心血管疾病和肾脏病变进展的独立危险因素。白蛋白排泄率的降低可提示血管病变的改善。Study 137研究(2005 ADA543)是一项前瞻性、随机双盲研究,评价了RSG独立于血糖控制、降低2型糖尿病合并MA患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)的长期效应。389例患者经过至少4周MET(≥1g/天)的基线治疗后,随机分别接受RSG(4 mg/天)或格列苯脲(GLY 5 mg/天)治疗8个月。RSG组和GLY组可逐渐增加剂量,目标是将FPG控制在≤120 mg/dl,以确保血糖控制的可比性。主要研究终点是UACR和基线相比的变化情况。平均ABP作为次要研究终点。与基线相比,RSG+MET组UACR降低了22.8 μg/mg(P≤0.001),比GLY+MET组降低了15.5 μg/mg,具有显著差异。同时,与GLY+MET组相比,RSG+MET组24小时ABP显著降低(24小时收缩压下降3.4 mmHg,舒张压下降2.5 mmHg)。可见,RSG长期治疗对2型糖尿病合并MA的患者具有潜在益处,这一作用独立于血糖控制,可能由于对血压的有益作用。
对马来酸罗格列酮(文迪雅)临床治疗反应的预测
约70%的2型糖尿病患者对RSG治疗有反应,即接受RSG治疗后HbA1c下降>0.7%。目前尚无明显的表型特征来预示血糖反应,但研究发现下列患者最易从RSG治疗中受益:女性(超重)、BMI高的患者(体脂含量高)、基础C肽水平高(β细胞功能较好)的患者。
Kang教授等(Diabetes Care 2005,28:1139)对脂联素(Adiponectin)基因多态性在2型糖尿病患者对RSG治疗反应的影响进行研究,共166例2型糖尿病患者接受了为期12周的RSG(4 mg/天)治疗,其间维持患者原先的药物治疗。单核苷酸多态性SNP45的GG基因表达对RSG呈低血糖反应,脂联素水平增加较弱。GG纯合子个体的血糖和脂联素对RSG无反应。该结果提示,脂联素的遗传变异可影响2型糖尿病患者血浆脂联素和血糖对RSG的反应。
小 结
●新的临床数据显示,RSG可持久降低血压,对心血管危险因素如CRP和MA等的改善具有积极作用。
●在血糖控制差的2型糖尿病患者中应以早期联合治疗为基础。
●药物基因组研究证实,脂联素在TZD的疗效中起主导作用。 |
发表于 2006-8-12 00:22
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