糖尿病合并高血压药物治疗的最新进展

卢　丹等
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控制目标
　　
　　来自两个大型的流行病研究的结果表明(UKPDS和HOT试验)，糖尿病患者血压<130／80mmHg能显著减少心脑血管事件的发生。如果糖尿病合并肾病，尤其尿蛋白>110g／L者，血压应控制在<120／75mmHg，进一步降低血压对肾脏的保护作用更强。
　　
　　药物治疗
　　
　　血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)代表药物为卡托普利，新型制剂培哚普利(雅施达)、盐酸贝那普利(洛汀新)、福辛普利钠(蒙诺)等已广泛用于临床。但在临床治疗中由于易引起干咳，因此一般不与保钾利尿剂同用。
　　血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)ARBs单独应用于轻、中度高血压，40％～50％患者高血压可得到控制。如加用小剂量利尿剂，60％～70％患者高血压可得到控制。ARBs作用效果与ACEI相似，不良反应少，不引起干咳，患者容易接受。
　　JNC7建议糖尿病合并高血压患者伴有微量白蛋白尿或者临床蛋白尿时，应首选ACEI或ARBs作为基础治疗。欧洲高血压治疗指南和美国糖尿病学会(ADA)均建议2型糖尿病合并高血压患者伴微量白蛋白尿或者临床蛋白尿时，应首选ARBs，而1型糖尿病合并高血压患者在伴微量白蛋白尿或者临床蛋白尿时首选ACEI。如果ACEI不能耐受，则应选择ARBs；反之亦然。但ACEI和ARBs降压作用相对较弱，经常需要联合其他降压药物才能使血压降至正常范围。使用该药时应注意监测肾功能和血钾水平，如果用药后血肌酐增加35％以上应立即停药。对于严重肾功不全(血肌酐>300μmol/L)、血钾>5．5mm01/L、孕妇、严重肾动脉狭窄者禁用。
　　钙离子拮抗剂(CCB) 和ACEI不同，CCB不降低肾小球毛细血管内压，而使入球小动脉扩张，增加肾小球滤过率。CCB还能够抑制胰岛素释放，有利于改善胰岛素抵抗。CCB可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，二氢吡啶类以硝苯地平为代表，长效制剂有硝苯地平控释片、非洛地平片(波依定)、苯磺酸氨氯地平片(络活喜)等。
　　利尿剂 氢氯噻嗪应用较多，是一类传统的降压基础用药。但该药降低胰岛素敏感性，干扰糖和脂质代谢，加重糖尿病患者的低钾血症，甚至诱发酮症，对糖尿病患者血糖控制不利。但在警惕这些不利因素的情况下，与其他降压药物配合应用可达到理想降压目的，对防止糖尿病的严重合并症有好处。
　　目前认为吲哚类利尿剂(寿比山)是一种兼有利尿及钙拮抗作用的药物。对糖、脂代谢无不利影响；它经胆汁排出，对肾衰者较适用，可作为糖尿病高血压患者选用的一线药物。
　　β受体阻滞剂 包括美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、普萘洛尔等。β受体阻滞剂特别是非选择性β1受体阻滞剂可引起血脂紊乱，加重胰岛素抵抗(IR)，抑制交感神经，从而掩盖低血糖反应，延迟低血糖恢复，还可致周围血管收缩，使已有周围血管病的患者产生血管痉挛或加重间歇跛行。由于以上原因，除非同时合并心绞痛或心肌梗死，一般糖尿病合并高血压患者不首选受体阻滞剂。故1999年世界卫生组织／国际高血压学会(WHO／ISH)认为1型糖尿病为β受体阻滞剂的相对禁忌证，而2003年公布的欧洲高血压治疗指南把糖耐量异常作为β受体阻滞剂的相对禁忌证。但UKPDS证实治疗糖尿病合并高血压患者，阿替洛尔与卡托普利比较，糖尿病终点、心肌梗死、脑卒中及总死亡率均无统计学差异。因此目前多数研究认为，对于心率较快、伴有冠心病或心绞痛(特别是心肌梗死后)的糖尿病高血压患者，仍鼓励应用β受体阻滞剂，只是应选择小剂量的高选择性的β，受体阻滞剂，可以提高心肌梗死病人的生存率。
　　a受体阻滞剂 包括哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪等。可选择性地阻滞血管平滑肌突触后膜aa受体，舒张小动脉及静脉，降低外周血管阻力，从而有效降低血压。长期应用可改善脂代谢，升高高密度脂蛋白，对糖代谢无影响，还能减轻前列腺增生患者的排尿困难，故适用于伴有前列腺增生的糖尿病高血压患者。但应注意其首剂效应和引起体位性低血压的不良反应，老年患者应用时要特别小心。糖尿病患者选择降压药的注意事项
　　糖尿病高血压患者发生肾功能衰竭的因素较多，因此在糖尿病高血压的治疗中应将保护肾功能、延迟或防止肾功能恶化放在极其重要的位置。ACEI、ARBs、CCB、小剂量利尿剂对糖尿病高血压患者的肾功能都具有保护作用。
　　糖尿病伴单纯收缩期高血压患者，可先使用小剂量利尿剂，或联合使用利尿剂、ACEI及CCB。若高血压继续存在，则选用。受体拮抗剂可增加疗效。自主神经功能紊乱性高血压治疗比较困难，可选用ACEI、ARBs、CCB，对重症患者可配合B受体阻滞剂或利尿剂；慎用a1受体拮抗剂。
　　血糖、血脂控制不佳的患者，可选用ACEI、AREs、CCB、a1受体拮抗剂；慎用β受体阻滞剂和利尿剂。
　　糖尿病高血压伴心率快、心绞痛患者，应首选β受体阻滞剂；心绞痛发作频繁者可选用CCB，有利于减少冠心病、心血管事件的发生。也可选用ACEI、AREs、a1受体拮抗剂。
　　伴有末梢血管病的患者，可选用ACEI、ARBs、CCB、a1受体拮抗剂；慎用β1受体阻滞剂。
　　使用ACEI或AREs治疗后，应早期监测血清肌酐和血钾的变化，如使用后1～2周内血肌酐上升<30％，可继续调整剂量使用；血肌酐上升>30％～50％，应检查是否有肾缺血，如有肾缺血应纠正，继续监测若血肌酐下降，可继续使用；如血肌酐上升>50％，须暂停药，肾缺血纠正后可继续使用，若发生不可逆性肾缺血则不能继续使用。血钾可能会有轻度升高，一般不严重。
　　
　　药物的联合应用问题
　　
　　临床研究证实，强化控制血压常需要联合应用1种以上的降压药。多种药物互补，既能增加降压效果，又能降低各药物的不良反应。但具有相似或重叠机制的药物(如ACEI与β受体阻滞剂)一般不联用，此类联合疗效并不优于单独应用其中任何一种药物。合理的配伍有ACEI／ARBs、CCB与β受体阻滞剂、ACEI与CCB、利尿剂与暖体阻滞剂、a1受体拮抗剂与β受体阻滞剂。特别是ACEI和钙拮抗剂的联用，除增加降压效果外，还具有加强肾脏保护功能，而对糖代谢无影响，故特别适用于糖尿病高血压患者。目前已推出几种ACEI和钙拮抗剂的固定联合制剂。这样不仅增加疗效，还增强患者的治疗依从性。
　　此外，老年病人血压应逐渐下降，避免下降过快而引起并发症。
　　综上所述，高血压是糖尿病患者发生心脑血管病变的重要危险因素，显著增加糖尿病患者的病死率。高血压还明显促进糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生和发展。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)发现，对于糖尿病合并高血压患者，严格控制血压可以使任何糖尿病相关终点事件的发生率下降24％、微血管病变减少37％、心肌梗死减少44％；而强化控制血糖仅使任何糖尿病相关终点减少12％、微血管病变减少25％、心肌梗死减少16％。因此，对于糖尿病合并高血压患者而言，治疗糖尿病的同时，切不可忽视高血压的控制，严格控制血压比强化控制血糖更为重要。降压治疗的目的不仅在于降低血压，更重要的是减少糖尿病并发症的发生，最大限度地降低死亡率。为此，在糖尿病人群中应加强高血压的早期诊断，一经确诊就要放在治疗的重要位置上加以处理。具体选择用药要结合患者的具体情况，尤其强调的是坚持长期血压达标，才能真正提高远期疗效，降低心血管事件发生率。