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在中国2型糖尿病患者中的疗效及安全性分析
潘长玉 朱禧星 李光伟 陆菊明 史虹莉 杨文英
新近研制的一种抗糖尿病药物-瑞格列奈(Repaglinide，诺和龙)为一种促胰岛素分泌剂，可纠正餐时及餐后异常的胰岛素分泌模式、降低餐后血糖水平，其分子结构和作用特点等均与现有的抗糖尿病药物完全不同。在临床前及临床研究中显示：瑞格列奈吸收迅速，起效快，在体内的清除速度也相对较快，其代谢几乎完全在肝脏中进行，后经胆汁排泄，极少量经肾脏排泄。1997年经美国FDA批准，已在欧美及部分亚洲国家上市，并广泛应用于临床。为考察该药对中国2型糖尿病患者治疗的有效性和安全性，经国家卫生部药政管理部门批准(98XL-08号)，在指定的三个中心(解放军总医院、上海华山医院、北京中日友好医院)进行临床试验，现将试验结果报告如下。
1 对象和方法
本研究为多中心、开放性、随机分布、平行分组的临床实验。参加本研究的中心分别是：解放军总医院、上海华山医院及北京中日友好医院，并严格按照GCP(Good Clinical Practice)进行。
入选标准：①按1985年WHO标准确诊的中国2型糖尿病患者；②诊断时患者年龄大于35岁，入选时糖尿病病程大于3个月；③入选前接受饮食、运动治疗或采用口服磺脲类降糖药物治疗者，服药时间必须小于36个月，入选时格列苯脲剂量≤10mg/d、格列吡嗪≤20mg/d、格列齐特≤240mg/d。排除标准：①体重指数＜19kg/m2者；②有心力衰竭、不稳定性心绞痛、近1年内发生心肌梗死或肝肾功能不全者；③高血压未得到满意控制者，其血压＞190/105mmHg；④妊娠或哺乳期妇女；⑤空腹血糖≥15mmol/L；⑥正在使用其他影响血糖的药物(如：胰岛素，甲状腺激素，类固醇)。遵上述标准3个临床中心各入选50例，按1∶1的比率分配入瑞格列奈或格列吡嗪治疗组，每组各有75例。
本研究包括3个时期：2周清洗(进入)期、8周剂量调整期和4周剂量维持期。(1)在清洗阶段，除二甲双胍外，停止服用以往使用的任何口服降糖药物，以往使用饮食(运动)治疗的患者继续原始疗并进入2周的清洗期。此期对患者一般临床资料及血糖控制情况进行检查和记录。(2)清洗期结束后，患者被分配接受瑞格列奈或者格列吡嗪治疗。本研究中，各治疗组用药有两个剂量调整等级：瑞格列奈0.5mg/次，3餐时服，即1.5mg/d为I级剂量、2.0mg/次，3餐前服，即6.0mg/d为Ⅱ级剂量；格列吡嗪5mg/早餐前30min服，为Ⅰ级剂量、格列吡嗪5mg/次，3餐前30min服，总量15mg/d为Ⅱ级剂量。开始治疗后第4周及第8周时，患者血糖控制如不能降至满意控制标准(即空腹血糖≥7.8mmol/L但≤11.1mmol/L，则所有药物剂量由第Ⅰ级上升至Ⅱ级。但无论使用何级剂量，一旦患者空腹毛细血管血糖水平＜4.4mmol/L,或用Ⅱ级剂量期间，空腹血糖≥11.1mmol/L则退出本试验。最后4周维持剂量不变。
在研究全过程中，随访尽可能严格按随访时间表进行，前后不超过3天。同时，对低血糖等任何不良反应，均做详细记录。按其严重程度，将不良反应评估为：轻度指暂时症状，不影响患者日常活动；中度指症状明显，轻度影响患者日常生活；重度指严重影响患者日常生活，使患者无法接受。
研究方案经各中心伦理委员会批准，并由每名患者签署“病人知情同意书”。瑞格列奈(诺和龙)由丹麦诺和诺德公司提供，药检批号为728901-03和728903-06，每片为0.5mg或2.0mg。格列吡嗪由法玛西亚药厂生产，中国上市批号为7282，每片5mg。
观察期间血糖用One TouchⅡ仪器测定，每个中心固定2台仪器，专人负责。每个时点血糖同时测定2次，取平均值，批间CV为(2.41±1.91)%，范围0.00%～6.24%。HbA1c由解放军总医院统一用HPLC法测定(Bio-Rad.Variant)，批内CV为0.43%~1.15%，批间CV为2.80%~3.30%。治疗中观察体重、血压、血脂、肝肾功能、心电图、血尿常规等变化。统计学处理：正态分布变量结果用X±S表示，非正态分布变量以中位数(范围)表示。两正态分布变量间比较使用配对或非配对的t检验，多组比较用方差分析。使用SAS6.12统计软件包。
2 结果
2.1 患者基础状态时一般临床情况(见表1)
表1 基础状态时患者一般临床及实验室资料
组别〖〗例数〖〗年龄(岁)〖〗性别(男/女)〖〗糖尿病病程(年)〖〗
BMI(kg/m2)〖〗HbA1c(%)〖〗空腹血糖(mmol/L)
瑞格列奈组
〖〗74〖〗55.2±9.0〖〗43/31〖〗2.8(0.3~14.0)〖〗25.3±2.9〖〗8.28±1.40〖〗9.88±2.45
格列吡嗪组〖〗75〖〗55.8±8.9〖〗30/45〖〗2.7(0.3~10.9)〖〗25.1±2.8〖〗8.06±1.18〖〗9.24±2.03
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组别〖〗血清胆固醇〖〗血清甘油三酯〖〗
心电图
正常〖〗临界
异常
入院前糖尿病治疗情况
饮食/运动〖〗口服药
格瑞列奈组
〖〗5.18±1.0〖〗2.14±2.28〖〗65〖〗6〖〗3〖〗13〖〗61
格列吡嗪组〖〗5.09±0.93〖〗1.84±1.38〖〗61〖〗9〖〗5〖〗15〖〗60
2.2 不良反应
150名患者在研究中，共13例退出本研究：瑞格列奈组3例；格列吡嗪组10例。完成试验数为：瑞格列奈组72例；格列吡嗪组65例。
2.3 临床疗效分析
2.3.1 治疗前后两组血糖和HbA1c变化：患者接受瑞格列奈日平均剂量(4.09±2.24)mg；格列吡嗪则为(10.00±5.03)mg。其治疗前后的血糖和HbA1c变化见表2。
表2 两组患者治疗前后血糖和HbA1c结果(χ±S)
组别〖〗例数〖〗
空腹血糖
清洗期前
〖〗清洗期结束〖〗治疗4周
〖〗治疗8周
〖〗治疗12周
HbA1c(%)
清洗期结束
〖〗治疗12周
瑞格列奈组〖〗
66〖〗8.35±2.03〖〗9.58±2.26〖〗7.71±1.72〖〗7.46±1.37〖〗8.62±1.98*〖〗8.14±1.31〖〗7.71±1.36△
格列吡嗪组
64〖〗8.04±1.62〖〗9.09±1.92〖〗7.65±1.65〖〗7.18±1.20〖〗8.05±1.47*〖〗8.02±1.17〖〗7.57±0.86△
注： 方差分析显示，治疗2周后两组空腹血糖与清洗期结束时相比均有显著下降。
P<0.05;t检验，治疗12周后两组HbAlc与清洗期结束时相比均有显著下降,△P<0.05
进入清洗期时，由于部分患者停用原来的磺脲类或中药类降糖药物，清洗期后瑞格列奈及格列吡嗪组空腹血糖均有上升，在剂量调整阶段(4～8周)，两组空腹血糖均有显著下降，方差分析结果显示其下降均有明显的统计学差异(P＜0.05)。但两组间比较，空腹血糖的变化无统计学意义。两组的HbA1c水平在12周时分别较清洗期结束时有相似的下降，差异有显著性(P＜0.05)，而两组间无显著差。
2.3.2 治疗前后血脂、体重的变化见表3。
表3 两组治疗前后血脂、体重变化(χ±S)
组别
〖〗例数
甘油三酯
治疗前
〖〗治疗后
胆固醇
治疗前
〖〗治疗后
体重(kg)
治疗前
〖〗治疗后
瑞格列奈组
〖〗66〖〗2.22±0.25〖〗2.38±0.29〖〗5.15±0.12〖〗5.39±0.12〖〗66.62±1.11〖〗67.67±1.14
格列吡嗪组
〖〗64〖〗1.94±0.25〖〗1.96±0.29〖〗5.08±0.13〖〗5.08±0.12[]68.04±1.10〖〗68.80±1.16
各组治疗前后及组间比较差异均无显著性
两组治疗前后平均血清胆固醇、甘油三酯和体重均略有上升，但与治疗前比较及两组间差异无统计学意义。
3 不良事件
研究期间按GCP要求观察到不良反应112人次中，与药物相关或可能相关为55人次；可能不相关为56人次；与药物关系不明者1人次。在与药物相关或可能相关的55人次的不良反应中，有23人次发生在瑞格列奈组；其余32人次发生在格列吡嗪组。
在整个研究期，两组均未发生与药物相关的严重不良反应，瑞格列奈组中有4例(5%)发生低血糖反应，其中1例因此而退出实验；格列吡嗪组中有6例(9%)发生低血糖，2例退出试验。两组治疗前后血尿常规、血肝、肾功能指标无显著差异。试验过程中心电图由正常转为不正常者，瑞格列奈为3%，格列吡嗪组为5%。
4 讨论
瑞格列奈是一种新型的口服抗糖尿病药物，在化学结构上以及在β细胞结合的位点上，均与格列吡嗪等传统磺脲类药物有较大的不同，其降糖机制主要是通过关闭ATP敏感的钾通道，而刺激胰岛素从胰腺β细胞释放。格列吡嗪是目前最短效的磺脲类药物，但是，与格列吡嗪比较，瑞格列奈的吸收更快、作用起效迅速、半衰期短，且药物作用持续时间也更短。在每次主餐前即刻服用，可模拟生理性胰岛素分泌特点，达到降糖作用。故有“餐时血糖调节剂”之称。在欧洲进行的一项256例患者参加的大组多中心临床试验表明：瑞格列奈对代谢控制明显优于格列吡嗪组。治疗一年后，瑞格列奈组患者HbA1c水平和空腹血糖水平均较格列吡嗪治疗组明显改善，在欧洲多中心、为期12周的临床试验，显示：瑞格列奈治疗组餐后2h血糖水平不降显著低于格列吡嗪组。
而本研究结束时，两组空腹血糖及HbA1c均有明显下降，但两组间则无明显差异，未显示瑞格列奈优于格列吡嗪的降糖效果。尽管本试验采用了随机入组的方法，但由于开放性试验而带来的偏差，致使在基础状态时，瑞格列奈组的空腹血糖及HbA1c均值均分别高于格列吡嗪组(表1)，可能影响本研究结果，致使其与上述国外研究结果不尽相同，而只是显示了两者等效降糖作用。另外对新近使用口服降糖药物治疗患者发现血糖控制(HbA1c及空腹血糖)的改善较已往口服药物使用者的效果更为明显，在瑞格列奈组中，11名以往末接受任何治疗的患者，其HbA1c水平治疗后较治疗前降低1.27%；而60名以往接受过磺脲类药物治疗的患者则仅下降0.18%。格列吡嗪组中，11名以往末接受治疗的患者，HbA1c下降1.23%；而54名以往接受磺脲类治疗的患者，HbA1c下降仅0.3%。可能原因为：已往接受过口服降糖药物治疗的患者已处在疾病进展的某个阶段，其β细胞的反应相对较新近用药者为差，故这些患者的血糖控制将更为困难。
安全性分析表明，患者对瑞格列奈有较好的耐受性。在12周的治疗期间，瑞格列奈最大剂量可用到6 mg/d，未见任何安全性参数或心电图方面发生具有临床意义的变化，其不良反应发生次数及严重程度均低于格列吡嗪治疗组，瑞格列奈治疗组中发生低血糖的频率(5%)大大低于格列吡嗪治疗组(9%)。这与瑞格列奈的其他临床实验所发现的结果相一致。临床前药理研究发现，瑞格列奈所引起的胰岛素释放是葡萄糖依赖性的，即当葡萄糖浓度非常低时，瑞格列奈对胰岛素释放的刺激作用减到最小，当两餐间不需要过多胰岛素分泌时，瑞格列奈不再继续刺激胰岛素的分泌，所以瑞格列奈“进餐则服药，不进餐则不服药”的方式，可以大大降低发生低血糖的危险性。
本研究的局限性是两组的基础状态存在偏差。瑞格列奈治疗组的空腹血糖、HbA1c及血清甘油三酯水平均较格列吡嗪组高，因此有可能影响治疗结束时各项指标的结果。另一局限性，在清洗结束期(即治疗开始前)只设计测定HbA1c水平，未设计测定餐后2h血糖，以致在试验结束时所测的餐后2h血糖无法与基础值作比较。
综上所述，在中国2型糖尿病患者中进行的这项研究表明，瑞格列奈与格列吡嗪治疗在血糖控制上具有相同的效果，但是，瑞格列奈治疗发生低血糖反应的频率较低，患者顺应性较好。因此，瑞格列奈是一种治疗2型糖尿病患者的有效降糖药物，有较好的安全性。
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发表于 2005-10-22 17:54
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