糖尿病肾病新认识

糖尿病肾病新认识
                                       首都医科大学附属北京同仁医院 杨金奎
糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN), 即糖尿病肾小球硬化，由Kimmelstiel 及Wilson于1936年首次提出，是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一，是糖尿病患者，特别是1型糖尿病患者死亡的主要原因。   
  1 流行病学新认识
    我国1型糖尿病患者DN的患病率约为30%～40%，2型糖尿病约为15%～20%。DN在欧美国家已成为引起终末期肾病(ESRD)的最常见病因，美国由DN导致ESRD的患者约占全部ESRD病例的40%。在1型糖尿病，DN是首要的致死、致残原因；在2型糖尿病患者死亡病因中，DN仅次于大血管并发症。糖尿病患者并发DN的病死率为未并发DN者的30倍。
    很高比例的2型糖尿病患者，在确诊糖尿病后不久即能发现微量白蛋白尿（出现微量白蛋白尿即被认为已患早期肾病）和显性肾病[即临床白蛋白尿期(尿白蛋白≥300mg/24h或200μg/min)]，这是因为糖尿病在确诊前可能已存在多年，如果不予特殊干预，约有20%～40%的有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者可能发展成显性肾病。在出现显性肾病20年后，约20%的患者进展到ESRD。
    约80%有持续微量白蛋白尿的1型糖尿病患者，尿白蛋白排泄将以每年10%～20%的速率增长，经过10～15年时间，最终发展为显性肾病，与此同时，高血压随之产生。一旦进入显性肾病，肾小球滤过率即会逐渐下降，下降速率因人而异。1型糖尿病显性肾病患者在20年内约75%将发展成ESRD。
  2 发病机理概要
    2.1遗传因素：DN并非发生于所有糖尿病患者，遗传在决定DN易感性方面起着重要作用。ACE基因、醛糖还原酶基因、Glut-1基因及AGER基因等的多态性与DN关系密切。
    2.2高血糖和终末糖基化产物：高血糖致肾脏肥大和滤过率增加，终末糖基化产物导致基底膜增厚、血管内皮受损等。
    2.3多元醇旁路活性增加：过量的葡萄糖通过醛糖还原酶被代谢为山梨醇，改变了细胞的氧化还原潜能，导致渗透性细胞肿胀和死亡。
    2.4高血压：高血压增加肾脏的高灌注，促进肾小球硬化。另外肾小管将滤过的蛋白质、补体、脂质及铁重吸收入肾间质，导致肾间质炎症及纤维化。
    2.5血流动力学异常：肾小球内高血压、高灌注、高滤过，促使肾小球硬化。
    2.6其他因素：包括脂代谢紊乱、血管活性物质(如血管紧张素Ⅱ、内皮素、激肽释放酶-激肽系统及前列腺素系统、一氧化氮、心钠素等)、生长因子与化学趋化因子、氧化应激、蛋白激酶C激活等。
  3 临床分期概要
    DN的临床分期是根据1型糖尿病患者的肾脏病变划分的，2型糖尿病患者的肾脏病变目前也沿用这一分期标准。DN可分为以下5期：第1期为肾小球高滤过期，表现为肾肥大和高滤过，肾小球滤过率增加 20～40%；第2期为临床前期，有基底膜增厚，表现为间断蛋白尿（运动后）；第3期为早期肾病期，表现为持续微量白蛋白尿[尿白蛋白30～300mg/d（20～200μg/min）]，肾小球滤过率开始下降，血压可轻度增高，特别是表现为夜间血压低谷消失；第4期为临床肾病期，此期表现为蛋白尿[尿蛋白> 300mg/d ( > 200μg/min)]、浮肿、高血压、肾功能减退及肾小球滤过率下降；第5期为ESRD，伴随肾小球滤过率持续下降，出现肾功能不全。
  4 抗高血压治疗新认识
    高血压既是DN的一个主要特征，又是其重要的危险因素之一。高血压和DN可互相促进。因此，抗高血压治疗在DN的防治中具有重要的意义。
    4.1肾素－血管紧张素系统抑制剂：包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻断剂（ARB）两类药物。
  ACEI主要通过抑制血管紧张素II（Ang-II）的生成发挥作用。此外，ACEI还可以抑制缓激肽的降解。该类药物不仅降低血压，而且对肾脏还有特殊的保护作用，其作用机制如下：抑制肾内Ang II合成，解除Ang II介导的肾小球出球小动脉的收缩，降低肾小球毛细血管内高压，改善肾血流动力学；抑制肾小球基底膜增厚；防止肾小球基底膜负电荷的丢失，改善肾小球毛细血管选择性滤过屏障功能，降低尿白蛋白的排泄率；抑制Ang-II生成从而减轻其对炎性细胞因子的刺激，防止系膜细胞增生和肾小球肥大；抑制缓激肽的破坏降解，使一氧化氮和舒血管类前列腺素的合成增加，从而缓解肾脏病变的进展。另外，ACEI不影响糖代谢和脂代谢，且可增加骨骼肌对胰岛素的敏感性，使糖尿病易于控制。该类药物包括卡托普利、赖诺普利和依那普利等。
  人体内已发现AT1和AT2两种血管紧张素受体。在成年人，Ang-II的大部分作用由AT1受体介导。ARB可以特异性阻断AT1受体从而抑制Ang-II发挥作用。ARB也具有降低血压和肾脏保护作用。本类药物包括洛沙坦、依贝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦等。
  从临床试验中获得的许多证据提示，ACEI或ARB类药物对处于不同时期的糖尿病肾脏病变（包括微量白蛋白尿期、临床肾病期和ESRD期）均可能起到一定的预防和治疗作用。
    有关卡托普利的一项大规模安慰剂对照临床试验表明，卡托普利可显著减缓有显性蛋白尿的1型糖尿病患者的肾病进展速度。卡托普利组和安慰剂组的肾功能年下降速度分别为11%和17%；卡托普利组的综合终点事件（包括死亡、发生ESRD和血清肌酐浓度加倍）的发生率比安慰剂组减少50%；两组之间收缩压和舒张压的差别均很小，提示ACEI具有独立于降压效果之外的肾脏保护作用。
  合并高血压和肾病的2型糖尿病患者，分别给予依贝沙坦、氨氯地平或安慰剂治疗，平均随访2.6年。依贝沙坦组出现血肌酐加倍的危险比安慰剂组低33%，比氨氯地平组低37%；发生ESRD的相对危险度比其他两组均低23%。但这三组在死亡率或心血管事件的发生率方面差异无显著性。
  ACEI和ARB两类药物均是美国糖尿病协会(ADA)推荐的用于防治DN的一线药物，究竟哪一类具有更好的肾脏保护功能，目前尚无定论。此外，ACEI对心血管系统也有一定的保护作用，而ARB在此方面的作用不详。
  ACEI与ARB共同的副作用是可能会引起高钾血症，在晚期肾功能不全或Ⅳ型肾小管性酸中毒（低肾素低醛固酮血症）患者中更常见。ACEI治疗可能还会使血肌酐增高，使双侧肾动脉狭窄的老年患者及ESRD患者的肾功能迅速下降，而ARB对肾功能的影响尚不明确。咳嗽为ACEI的特殊副作用，可能与抑制激肽降解、使激肽浓度增高有关，而ARB无此副作用。临床上不能耐受ACEI或ARB中的一种时，可以用另一种代替。
   4.2β受体阻滞剂：该类降压药对DN可能也有一定的防治作用。在英国糖尿病前瞻性研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS）中，用选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔治疗同卡托普利治疗相比较，发现二者可同样有效地降低2型糖尿病患者微量白蛋白尿和白蛋白尿的发生率。在另一项对1型糖尿病合并高血压及蛋白尿的患者进行的短期研究中发现，阿替洛尔和依那普利均可以显著降低白蛋白尿，但前者不能抑制肾小球滤过率的下降。β受体阻滞剂是ADA推荐的治疗DN的二线降压药之一。
   4.3钙通道阻滞剂：二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DCCB）包括心痛定、氨氯地平等，主要具有扩张血管的作用，对心肌收缩力或房-室传导的影响较小。地尔硫类和维拉帕米类统称为非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（NDCCB），它们具有中度的扩张血管、负性肌力和减缓心脏传导的作用。
    NDCCB对DN可能有一定的积极作用。几个短期的小规模研究表明，地尔硫和维拉帕米可以减轻DN患者的蛋白尿，但目前还没有长期的临床试验观察它们对肾小球滤过率的影响。NDCCB是ADA推荐的用于DN的二线降压药。
    DCCB对DN的作用尚有争议。有研究显示心痛定可增加DN患者的蛋白尿，而氨氯地平在预防肾病进展方面与安慰剂的作用无显著差异，比依贝沙坦的效果差。
    4.4 利尿剂：包括噻嗪类利尿剂和袢利尿剂，其降压机制与减少总体钠量有关。一些研究表明，小剂量的噻嗪类利尿剂(如氢氯噻嗪<25mg)比较适用于糖尿病伴高血压的患者，可减少心血管事件并延缓肾病进展。在这一剂量下，噻嗪类利尿剂对糖、脂代谢的影响较小，引起电解质紊乱的副作用也比较少见。不过噻嗪类利尿剂不能用于肾功能不全的患者。利尿剂还可以拮抗ACEI或ARB引起的高钾血症。目前尚无大规模随机化的临床试验观察利尿剂对早期或晚期DN的防治作用。
    4.5其他降压药：包括a肾上腺素能阻滞剂和中枢性降压药物等。目前缺乏临床试验观察它们对糖尿病患者肾脏或心血管并发症的影响。
    4.6 降压药的联合使用：目前比较明确的是，要达到ADA推荐的血压控制目标，在大多数糖尿病患者中需要一种以上的药物，在一些患者中甚至可能需要3种或3种以上降压药物的联合应用。虽然降压药联合使用的方案已有多个报道，但最有效的组合还不能确定。在一些研究中发现，ACEI的作用可通过与利尿剂或NDCCB合用得以增强。另外，ACEI和ARB联合使用的安全性和有效性已经得到初步证实。在有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中，用赖诺普利和坎地沙坦双重阻断肾素－血管紧张素系统比单用一种药物能更有效地降低血压和尿白蛋白水平。在几个以1型或2型DN患者为治疗对象的小规模临床试验中，由于ACEI及利尿剂等药物的治疗效果不理想，故在原来用药的基础上再加上ARB类药物，可以起到进一步降低血压和尿白蛋白的作用。不过联合治疗方案对肾脏的长期保护作用有待于进一步研究。