陆菊明 解放军总医院
在1997/2003年美国糖尿病协会（ADA）和1999年世界卫生组织（WHO）的诊断标准中，将空腹血糖受损（IFG）和糖耐量低减（IGT）合称为糖调节受损（IGR），亦称之为“糖尿病前期状态”。2003年11月，ADA提出将IFG诊断标准的下限由6.1 mmol/L下调至5.6 mmol/L，而上限7.0 mmol/L保持不变。本研究对北京地区中老年人群（n=2344）进行流行病学调查，并行75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT），旨在比较IFG与IGT的胰岛素抵抗（IR）及胰岛β细胞分泌功能特点，调查不稳定糖尿病前期人群的自然转归，并对稳定糖尿病前期人群进行综合强化干预随机对照研究，以分析其转归及影响因素。
1.糖尿病前期人群的胰岛功能及胰岛素抵抗特点
决定FPG和2hPG的生理因素有所不同，正常FPG的维持取决于足量基础胰岛素分泌的能力，以及肝脏对胰岛素足够的敏感性以控制肝糖输出。在OGTT过程中，碳水化合物吸收的正常反应既要抑制肝糖输出，又要增强肌肉和肝脏对葡萄糖的摄取，这一代谢过程需要胰岛素在糖负荷后的释放迅速增加，以及外周组织对胰岛素足够敏感，从而维持机体血糖的动态平衡。对筛查出的463例IGR患者和性别年龄相匹配的NGT患者200例测定空腹及餐后血清胰岛素水平，计算稳态模型评估法（HOMA）胰岛素抵抗指数HOMA-IR=FPG×FINS/22.5、胰岛素敏感指数(ISI)=1/(FPG×FINS)、ISI-Stumvoll 、Homaβ细胞功能指数（HBCI）=20×FINS/(FPG-3.5)、△I120/△G120=(2hINS-FINS)/(2hPG-FPG)、Ⅰ相胰岛素分泌指数及Ⅱ相胰岛素分泌指数，分析显示，I-IFG主要是肝脏IR和基础状态时的胰岛β细胞分泌功能受损。I-IGT的肝脏IR和基础胰岛素分泌能力优于I-IFG，而肌肉IR较重，其糖负荷后的胰岛β细胞分泌功能受损较重。IFG/IGT组的IR及胰岛β细胞分泌功能受损程度更加严重。
2.不稳定糖尿病前期人群的自然转归
在筛查出的463例IGR患者中，I-IFG共147例（31.8%），I-IGT共206例（44.5%），IGT/IGT共110例（23.8%），健康教育一年后进行随访，其中212例（45.8%）转为NGT，233例（50.3%）仍为IGR，18例（3.9%）转为糖尿病。对逆转为NGT者中的169例第二年再次随访其自然转归，发现有90例（53.3%）仍为NGT，77例（45.6%）又转为IGR，2例（1.2%）进展为糖尿病。分析显示IR程度的减轻和胰岛β细胞分泌功能的改善有助于IGR向NGT的逆转及NGT的维持；FPG、胰岛β细胞功能、甘油三酯等因素可以作为预测IGR逆转为NGT并维持NGT的指标；基线时合并的代谢异常项目越少，代谢异常的改善越明显，对于IGR人群逆转为NGT并维持NGT越有益。
3.稳定糖尿病前期人群的干预、转归及影响因素
对于连续2年均为糖尿病前期的患者，将其随机分为常规治疗组和综合强化干预组。常规组仅给予生活方式指导，综合强化组在生活方式干预同时分别给予二甲双胍（I-IFG和IFG/IGT者）或阿卡波糖（I-IGT者），并且建议根据病情选用降压及调脂药物，服用阿司匹林。2年后进行复查，综合强化干预组无1例进展为糖尿病，而对照组有8例（9.3%）；强化组逆转为NGT的比例高于对照组（29.5% vs. 22.1%，P>0.05）。结果提示，综合强化干预可显著降低糖尿病前期人群的糖尿病发生率，增加NGT的逆转率；综合强化干预可显著降低各代谢异常组分的患病率，增加控制达标率；综合强化干预组胰岛素抵抗的减轻及胰岛功能的改善显著优于对照组；腰围及收缩压的增加、胰岛β细胞功能的恶化是糖尿病前期人群进展为糖尿病的重要影响因素。
2型糖尿病是由遗传和环境因素共同作用导致的疾病，目前尚不能根治，因此对糖尿病前期人群进行干预治疗是目前减少糖尿病发生的主要措施。早期干预对于大幅降低糖尿病发病率、减少各种大血管及微血管并发症、降低心血管疾病死亡率，以及减少医疗费用的支出均非常重要。以往对于糖尿病前期人群（尤其是IGT人群）的干预研究已有很多报道，但绝大多数是采用生活方式或单一药物干预。国内外多项研究已经证实，控制饮食、增加运动及服用二甲双胍或阿卡波糖或噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂等可以降低糖尿病的转化率，减少心血管疾病风险。
IFG和IGT的病理生理存在差异：①胰岛素抵抗的位点不同。I-IFG主要表现为肝脏胰岛素抵抗，而肌肉胰岛素抵抗较轻；I-IGT主要表现为肌肉胰岛素抵抗，肝脏胰岛素敏感性正常或轻度下降；IFG/IGT则肝脏和肌肉胰岛素抵抗均存在。②胰岛β细胞分泌功能受损的形式不同。I-IFG主要表现为静脉葡萄糖耐量试验时的Ⅰ相胰岛素分泌受损和口服糖耐量试验时的早相胰岛素分泌受损，而OGTT时的晚相胰岛素分泌受损程度较I-IGT为轻；I-IGT的早相和晚相胰岛素分泌受损程度均较重。因此，本研究在对IGR人群进行干预时采用了不同药物，I-IFG和IFG/IGT选用主要减轻肝脏胰岛素抵抗、减少肝糖输出的药物二甲双胍，而I-IGT选用主要降低餐后血糖的药物α葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖。综合强化干预组在饮食和运动指导及降糖药物使用的同时，处方患者服用降压药、调脂药及阿斯匹林等，从血糖、血压、血脂、血凝状态、体重等多方面进行干预。2年后综合强化干预组控制饮食、运动及服用降压药、阿司匹林的比例显著高于对照组（P<0.05）。
本研究采用协方差分析，显示综合强化干预组腰围、体重、BMI、SBP、DBP、TG、FPG、2hPG、FINS、2hINS、HOMA-IR、HBCI/IR的改善程度均显著优于对照组（P<0.05）。2年后综合强化干预组的血糖、血压、BMI、TG达标率显著高于对照组（P<0.05）。本研究中胆固醇的达标率改善不明显，考虑与以下原因有关：患者对血糖、血压的危害认识较多，能够坚持服用降糖及降压药物，而调脂药物价格普遍较贵，且我们采取了指导处方用药，使患者难以坚持服用。此外，饮食习惯很难在短期内被完全纠正。
综合强化干预组无1例进展为糖尿病，而对照组共8例（9.3%）；强化组逆转为NGT的比例高于对照组（29.5% vs. 22.1%，P>0.05）。Logistic逐步回归分析显示腰围增加、SBP增加或胰岛功能恶化是IGR进展为糖尿病的重要危险因素。
综合强化干预可显著降低糖尿病前期人群的糖尿病发生率，并能增加NGT的逆转率，效果显著。综合强化干预可显著降低各代谢异常组分的患病率，增加控制达标率，并减轻胰岛素抵抗，改善胰岛功能。但该研究时间尚短，规模较小，应进一步观察糖尿病发生率、心血管疾病危险因素的改善率和终点事件的发生率，并且在停止干预后进一步随访，观察干预治疗的效果究竟是预防糖尿病的发生还是仅延迟糖尿病的进展。
表1 强化组和对照组基线及2年后生活方式及药物干预的依从性比较
| 强化组(95例） | 对照组(86例) | P值 |
| 基线 n(%) | 2年后n(%) | 基线n(%) | 2年后 n(%) |
|
控制饮食 | 52(54.7) | 82(86.3)* | 44(51.2) | 46(53.5) | 0.000 |
运动≥150分/周 | 69(72.6) | 89(93.7) * | 61(70.9) | 67(77.9) | 0.002 |
降压药 | 38(40.0) | 55(57.9) * | 32(37.2) | 31(36.0) | 0.003 |
降脂药 | 5(5.3) | 7(7.4) | 2(2.3) | 1(1.2) | 0.096 |
阿斯匹林 | 25(26.3) | 40(42.1) * | 22(25.6) | 16(18.6) | 0.001 |
（*）表示2年后与基线比较P<0.05；P值表示2年后强化组与对照组的比较。
表2 糖尿病前期人群中影响糖尿病发生的多因素logistic逐步回归分析
自变量 | 回归系数B | P值 | OR | 95%CI |
△腰围 | 0.209 | 0.017 | 1.232 | 1.038-1.464 |
△SBP | 0.071 | 0.037 | 1.073 | 1.004-1.148 |
△HBCI/HOMA-IR | -0.127 | 0.030 | 0.881 | 0.785-0.988 |
来源：国际糖尿病
http://www.idiabetes.com.cn/
