邹大进 第二军医大学长海医院
β细胞衰退的进程比我们想象的要早得多
在正常糖代谢的肥胖人群中，胰岛素和葡萄糖的比值已经几乎下降了一半，空腹血糖受损（IFG）人群的β细胞功能损失可达70%，而新诊断的2型糖尿病患者已经损失90%，β细胞存活量损失50%。对于IGT者，糖化血红蛋白（A1C）为5.9%时，视网膜病变（DR）发生率已达7.9%；A1C为6.1%时，DR达12.6%，神经病变亦有10%，可见细胞功能受损的严重程度。然而，通常使用的磺脲类药物和二甲双胍并未显示出对β细胞功能的保护和改善作用，因而A1C持续升高。线粒体途径和内质网应激是β细胞功能恶化的关键机制
线粒体是细胞主要的功能场所，对于维持胰岛β细胞的存活和功能发挥着至关重要的作用。但是，线粒体在诱发β细胞凋亡方面同样发挥重要作用，线粒体功能失常可能是引起２型糖尿病的重要原因。抗凋亡蛋白（如B淋巴细胞瘤蛋白家族[Bcl]-2、Bcl-xl等）与促凋亡蛋白(如Bax、Bak、Bid 等)之间的平衡调控着线粒体对凋亡信号的反应，阻止内膜中细胞色素c等释放。一旦这种平衡被打破，细胞色素c就进入胞质，活化caspase-9,从而导致凋亡的发生。研究表明，葡萄糖、游离脂肪酸等刺激均会导致抗凋亡和促凋亡蛋白之间的平衡紊乱，使β细胞发生凋亡，而过表达Bcl-2能保护小鼠和人的胰岛β细胞免受细胞因子诱导的凋亡。
内质网是细胞加工蛋白质和储存Ca2+的主要场所，对应激极为敏感，其功能紊乱时出现的错误蛋白与未折叠蛋白在腔内的聚集以及Ca2+紊乱的状态称为内质网应激。内质网应激既是细胞抵抗应激的生理反应，也是应激造成细胞损伤的重要机制。一定程度的内质网应激（如分子伴侣表达）能保护细胞免于损伤；若应激过强，保护机制不能与损伤相抗衡，便通过转录因子CHOP、MAPK、JNK、caspase-12引起细胞凋亡。胰岛β细胞含有丰富的内质网，因而对内质网应激尤为敏感。对Akita小鼠的研究也表明，内质网应激与β细胞凋亡、功能失调密切相关。
保护β细胞功能应先于控制A1C
以A1C为目标的治疗不能完全针对2型糖尿病的病理生理变化，也不能纠正线粒体功能异常和内质网应激，因而结局失败是必然的，应尽快转变为以保护β细胞功能和针对病理生理特点相结合的治疗方案，即对初诊的2型糖尿病患者给予生活方式+二甲双胍、噻唑烷二酮（TZD）和胰高糖素样多肽（GLP）-1受体激动剂的四联方案，尽快使其A1C控制于6%以下。这种治疗方案能纠正线粒体功能异常并缓解内质网应激，从而实现持久控制血糖、保护β细胞功能、不增加体重、几乎没有低血糖的糖尿病治疗目标。尽管目前尚无临床试验提供循证证据，但不断进展的2型糖尿病自然病程催促我们下决心尽早开展相关临床试验。尽早和直接联合治疗是未来2型糖尿病治疗的新趋势。对于糖尿病治疗的终极目标，首先是保护β细胞功能，只有这样才能使A1C持久达标。
来源：国际糖尿病
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