2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗与游离脂肪酸关系研究

作者：田　峰　杨　烁　郑志刚　周晓光

　　[摘要] 目的：了解2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者胰岛素抵抗（IR）与游离脂肪酸（FFA）的关系。方法：2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝患者39例、单纯2型糖尿病患者42例、单纯非酒精性脂肪肝患者40例、健康人群42例为研究对象。检测所有对象的FFA、胰岛素敏感性指数（ISI）以及总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等指标。结果：2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝组的FFA、ISI、TC、TG和LDL-C分别为（697.58±45.12） μmol/L，－4.99±0.12，（6.72±1.26）、（3.14±0.98）、（3.56±0.99） mmol/L； FFA、TC、TG、LDL-C等各项指标均以2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝组高于其余各组（均P＜0.05）；ISI则以2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝组低于其余各组（均P＜0.05）；将2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝组的FFA与ISI、血脂3项指标作相关性分析。结果显示，FFA与ISI呈负相关（r＝－0.773，P＜0.05），与TC、TG、LDL-C呈正相关（分别为r＝0.791，0.816，0.873，均P＜0.05）。结论：在2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝中，FFA升高与IR是并存的，并且存在明显相关关系，二者在疾病的发生发展中均具有重要的作用。
　　[关键词] 2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；胰岛素抵抗；游离脂肪酸
　　
　　
　　近几十年的研究表明，胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）是2型糖尿病(T2DM)的主要病理基础，临床观察发现：T2DM 患者常伴发NAFLD，提示胰岛素抵抗与NAFLD密切相关 [1,10]。我国DM的发病率在逐年增加，探讨T2DM伴NAFLD的发生机制对于T2DM患者的治疗及血脂代谢异常、NAFLD等防治有着重要的意义。游离脂肪酸（free fatty acids,FFA）作为脂肪代谢的中间产物，是细胞膜脂质结构和前列腺素合成的共体，也是人体重要的能源物质之一。近年来，有不少研究注意到了FFA与代谢性疾病之间的关系，本研究旨在初步探讨FFA在T2DM伴NAFLD患者的发病机制中所发挥的作用。

　1 对象与方法
　　1.1 研究对象
　　选择2006年1月～2007年5月在本院就诊的163例患者为研究对象，分为以下4组。①T2DM伴NAFLD组39例，男25例，女14例，年龄45～72岁，平均（58.5±7.6）岁。诊断符合1999年世界卫生组织（WHO）确定的T2DM诊断标准[3]及2006年中华医学会肝脏病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》的临床诊断标准[4]；②单纯T2DM组42例，男27例，女15例，年龄45～73岁，平均（57.4±7.3）岁。诊断符合上述T2DM诊断标准；③单纯NAFLD组40例，男27例，女13例，年龄44～72岁，平均（57.8±8.0）岁。诊断符合上述NAFLD诊断标准；④健康对照组42例，男26例，女16例，年龄44～71岁，平均（56.9±7.9）岁，为同期健康体检人群；对照组成员经体检无心肺疾患，血糖、血脂及其他生化指标均正常。以上各组性别、年龄差异无统计学意义，具有可比性。
　　1.2 方法
　　FFA采用比色法测定。血清中的FFA经有机抽提到铜试剂中，再与显色剂反映显色，然后用721分光光度计测定550 nm光密度。试剂盒由北京普利莱基因技术有限公司提供。总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）采用日本日立7170自动生化分析仪进行测定。胰岛素敏感性指数（ISI）采用李光伟等[5]提出的方法，为空腹血糖与胰岛素乘积的倒数[1/（FPG·FINS）]，再取其自然对数，即ISI=-Ln(FPG×FINS)。血糖单位为mmol/L，胰岛素单位为mU/L。计算所有研究对象的相对胰岛素敏感性，该指数值越高说明胰岛素敏感性越高，越低说明IR越明显。血糖采用日本日立7170自动生化分析仪进行测定。胰岛素采用美国雅培公司全自动化学发光免疫分析仪测定。
　　1.3 统计学方法
　　采用SPSS12.0软件分析。各组FFA及血脂、ISI水平比较用方差分析，两两比较用q检验；FFA与血脂三项及ISI的关系分析用直线相关分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 各组各项检测指标比较
　　FFA、TC、TG、LDL-C均以T2DM伴NAFLD组高于其余各组（均P<0.05）；ISI则以T2DM伴NAFLD低于其余各组（均P<0.05）。单纯T2DM组与单纯NAFLD组的FFA、TC、TG、LDL-C均高于健康对照组（均P<0.05），而ISI均低于健康对照组（均P<0.05），见表1。
　　
　　2.2 FFA与其余指标的相关分析
　　将T2DM伴NAFLD组的FFA与ISI、血脂等三项指标作相关性分析，结果FFA与ISI呈负相关，与TC、TG、LDL-C呈正相关，见表2。
　　
　　3 讨论
　　代谢综合征（metabolic sydrome,MS）是近年来国内外共同关注的热点问题，主要表现为糖耐量降低、DM、肥胖、脂代谢异常等。IR是这组疾病的共同生理基础已是个不争的事实。新近的研究开始注意到了FFA与IR之间的关系。本研究旨在探讨T2DM伴NAFLD患者的FFA水平及其与ISI、血脂的关系。结果表明，所有病例组的FFA水平高于健康对照组，说明在DM及NAFLD患者中确实存在FFA升高。而T2DM伴NAFLD患者的FFA水平高于单纯DM组及单纯NAFLD组（P<0.05）；并且前者的FFA与ISI呈负相关（P<0.05）,与TC、TG、LDL-C呈正相关（均P<0.05）。说明FFA水平升高与T2DM伴NAFLD患者的IR及血脂紊乱并存。临床实践发现，T2DM伴NAFLD患者临床表现、病理生理改变均比单纯T2DM或是单纯NAFLD严重，而前者的FFA水平高于后二者，说明FFA水平在代谢性疾病的病情轻重判断上具有重要意义。
　　现有研究表明，IR与FFA在代谢性疾病的发病中是互为因果、相互促进的。首先，IR可导致FFA升高。Tang等[6]的研究发现，磷酸二酯酶3B基因（phosphodiesterase 3B，PDE3B）在脂肪组织表达的减少是FFA升高的一个主要原因。生理条件下，PDE3B被胰岛素激活后能够减少脂肪细胞中FFA的输出，并且增加肝脏的脂质合成。在IR时该基因在脂肪组织中表达减少，进而导致血中FFA水平的提高。其次，高水平的FFA也可反作用于IR，使IR进一步加重，导致疾病病情严重。其加重IR的主要机制是影响靶器官对胰岛素的利用：餐后胰岛素介导的80%的葡萄糖摄取是由骨骼肌完成的，已有研究表明，FFA进入骨骼肌细胞后，可通过多种途径抑制胰岛素的作用[7，8]。而且，FFA可以通过门静脉到达肝细胞，影响肝细胞通过胰岛素对葡萄糖摄入[9]。
　　综上所述，在T2DM并NAFLD患者中，FFA升高与IR是并存的，并且存在明显相关，二者在疾病的发生发展中具有重要的作用。