糖尿病合并高血压的控制治疗
治疗目标与原则
降压目标最新颁布的几个重要指南都建议高血压合并糖尿病或慢性肾病患者的血压应降到＜130/80 mmHg；如其尿蛋白排泄量达到1 g/24 h或以上，血压控制则应低于125/75 mm Hg。无上述并发症的高血压患者的血压应降到＜140/90 mmHg。
降糖目标空腹血糖应控制在4.4～6.1 mmol/L；餐后2小时血糖应控制在4.4～8.0 mmol/L；糖化血红蛋白应控制在＜6.5％(2002年亚太地区2型糖尿病政策组制定的标准)。
非药物治疗是指对行为和生活方式的优化应当成为高血压合并糖尿病治疗的基础和早期血压升高的干预措施。非药物治疗包括饮食管理、减重、限制钠盐摄入、中等强度的规律运动，这些措施对糖尿病病人同样有效。
所有伴糖尿病各级高血压患者均应当接受抗高血压药物治疗；而且对于血压值高(130～139/80～89 mmHg)的糖尿病病人也应接受抗高血压药物治疗：对于有心血管疾病的糖尿病高血压患者应接受相应的处理。
对抗高血压药物的评价
利尿剂 常为抗高血压复方制剂的组成部分，大剂量噻嗪类利尿剂能够降低胰岛素敏感性，并对脂质的代谢有不良作用，还可引起电解质紊乱，主要是钾的丢失，对糖尿病控制不利。欧美许多临床试验通过应用小剂量噻嗪类利尿剂(如：氢氯噻嗪12.5～25mg/d)：发现比大剂量更能明显降低脑卒中和冠心病事件的发生和逆转左室肥厚。它们干扰代谢的不利影响可被其积极作用所抵消，例如降压效果确切、耐受性好(老年人亦然)、临床应用经验丰富、价格低廉。但长期使用这类药物将会影响代谢，可能产生一些不良后果，尤其是对于年轻高血压患者。在大多数已发表的临床试验中，噻嗪类利尿剂是基本的抗高血压药物，降压和降脂预防心肌梗死临床试验证实利尿剂能有效地预防高血压引起的心血管并发症，再次肯定了其作为一线降压药的地位。但这项研究颇受争议，它可能过分强调了噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的地位，特别是在美国。对于此类药物，美国高血压预防、检测、评估和治疗全国联合委员会第七次报告(JNC7)推荐的强制适应证为：心力衰竭、冠心病高危因素、糖尿病和预防脑卒中复发。另外，噻嗪类利尿剂还有助于延缓骨质疏松患者的矿物质丢失。此类药物慎用于痛风或有明显低钾血症史的患者。吲达帕胺作为非噻嗪类利尿剂，除利尿作用外还有钙离子拮抗作用，降压温和，疗效确切，对心脏有保护作用，且对糖、脂质代谢无不良影响，为长效理想降压药。醛固酮拈抗剂和保钾利尿剂会导致高钾血症，应避免用于服药前血清钾超过5.0 mmol/L的患者。对于醛固酮拮抗剂，JNC7推荐的强制适应证为：心力衰竭和心肌梗死后。
β受体阻滞剂 常与利尿剂或双氢吡啶类钙拮抗剂合用，有良好的降压效果。高血压病人常伴心率增快，β，受体阻滞剂具有有效地减慢心率作用。对于伴有糖尿病的患者，由于非选择性β受体阻滞剂在阻断β1受体时会阻断β2受体，从而阻断了β2受体兴奋促使肌糖原分解的作用，引起糖尿病患者有时出现的低血糖不易恢复，并可诱发血压明显升高。长期大剂量应用可降低胰岛素敏感性，增加肝糖输出，对糖代谢产生不利影响，。此类药物还有升高三酰甘油、降低高密度脂蛋白的不良反应。ALPINE研究提示，β受体阻滞剂(阿替洛尔)、噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)以及二者联合用药可能会对代谢综合征(MBS)患者的代谢情况造成某些不良影响。但目，前认为小剂量选择性β1受体阻滞剂对脂肪、糖代谢无明显影响，而且可降低糖尿病患者冠心病事件。对于此类药物，JNC7推荐的强制适应证为：心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素和糖尿病。此类药物禁用于哮喘、II度或III度心脏传导阻滞。β受体阻滞剂治疗可能会增加体重，与磺脲类同服可降低其降糖作用。
钙拮抗剂(CCB) 这是一类具有强力扩血管作用的降压药，对代谢没有影响。二氢吡啶类CCB一个重要的不良反应是通过压力感受器反射性激活交感神经系统。现在使用的硝苯地平缓释或控释片，其反射性交感神经系统兴奋的作用不会对患者造成太大影响，因为这种剂型血管扩张作用出现缓慢，而且维持时间较长。起效慢、作用时间长的亲脂性CCB也是如此，例如拉西地平、乐卡地平和巴尼地平。如果CCB反射性兴奋交感神经系统的问题比较严重，可加用β受体阻滞剂对抗这种作用。其他类型的ccB例如维拉帕米和地尔硫革，并不引起交感神经兴奋，反而减慢心率，不过它们的降压作用比较缓和。有研究显示除短效的二氢吡啶类CCB，外，其他CCB对早期糖尿病肾病患者均能减少微白蛋白尿，保护肾功能。对于此类药物，JNC7推荐的强制适应证为：冠心病高危因素和糖尿病。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)通过抑制AngII的生成，阻断肾素一血管紧张素系统(RAS)达到降低循环血压的目的。此类药物除具有较强的降压作用外，还能保护心血管，逆转血管壁、心脏的不良重塑，恢复其结构和功能，并能改善胰岛素抵抗，对糖、脂肪等代谢无不良影响。采用ACEI阻断RAS对高血压和正常血压的糖尿病患者均有益处。ACEI能预防或逆转肾小球基底膜的糖化，有效地延缓I型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，改善预后，同样对2型糖尿病也有肾脏保护作用，可延缓糖尿病早期肾病(以微量蛋白尿为特征)向显性肾病(以蛋白尿为特征)和肾功能衰竭转化。临床试验表明ACEI降低蛋白尿并不依赖其对血压的降低作用。覆盖了JNC7推荐ACEI的适应证，有心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中复发。基于以上原因，ACEI对于糖尿病高血压及糖尿病肾病患者应作为首选，即使无高血压的糖尿病患者也应服用小剂量ACEI，使血压适度下降或不下降，均可以预防并发症的发生。有肾功能损害的患者应选用双通道排泄的ACEI。此类药物的主要不良反应是干咳，有时还会导致高钾血症，这在糖尿病患者中应引起注意。此类药物不适于有血管性水肿病史的患者及准备怀孕的妇女，禁用于孕妇。
AngII受体拮抗剂(ARB) 其作用效果与ACEI大致相同。ARB拮抗AngII受体较ACEI对RAS的阻断作用更为直接。其在AT1受体水平阻断血管紧张素和受体耦联，且同时加强了AT2受体作用，包括增强降压效应及纠正不良重塑等。此类药物对RAS的酶解过程无直接的干扰作用。与ACEI不同的是，ARB并不影响Ang II的产生和缓激肽的代谢。这种靶向明确的作用机制是其耐受性极好的原因，不良反应少，不引起干咳。JNC7明确指出高血压患者伴糖尿病、心力衰竭和慢性。肾病是ARB的强制适应证。此类药物不适于准备怀孕的妇女，禁用于孕妇。LIFE研究提示，氯沙坦具有促进尿酸排泄的作用，高尿酸血症可能是一种有害的生化指标，代谢综合征MBS常与之有关。促进尿酸排泄的作用仅见于氯沙坦，而非AT1阻滞剂的类效应。ALPINE研究提示，ARB(坎地沙坦)与CCB(非洛地平)联合用药不会对MBS患者的代谢情况造成不良影响，甚至还有一定的改善作用。
α1受体阻断剂 能安全有效地降低血压，对代谢有一定的益处，例如降低胰岛素抵抗，提高葡萄糖耐量，以及轻度改善血脂状况。此类药物不损害或甚至能改善肾功能。多沙唑嗪是α1受体阻断剂中最重要的药物。另外，α1受体阻断剂还有一个优点，即松弛前列腺平滑肌，因此对于合并良性前列腺增生症(BPH)的老年高血压患者，可以缓解他们的排尿困难症状。使用α1受体阻断剂可能出现首剂反应，尤以直立性低血压多见，长期应用可能出现耐药现象，系α1受体长期阻断所致。是否将该类药物包括在一线治疗药物中依然存在争议，因为，ALLHAT试验发现虽然这种药物不增加死亡率，但比其他药物容易引起心力衰竭。
降压药物与新发糖尿病大规模降压治疗研究显示，降低血压能够防止心血管意外、冠心病以及脑卒中的发生。但是进一步分析发现，各类降压药物对代谢/内分泌的影响存在明显差异，尤其是新发糖尿病。最近Opie和Schall就各类降压药物对代谢尤其是新发糖尿病的影响进行了详细阐述，并将降压药物分为“老药”和“新药”。噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂被划分为“老药”，而CCB、ACEI和ARB则归于“新药”。通过对7项大规模临床干预试验、共58010位患者进行分析，比较这两组降压药物，随访期4年，重点观察新发糖尿病。结果发现，ACEI和ARB可使糖尿病新发病例减少20％，CCB组减少16％，而“老”降压药组糖尿病新发病例数明显升高，可能是4倍。现有资料还不足以定论“新型”降压药物能否防止糖尿病的发生，也不能肯定降压“老”药是否容易引发糖尿病，这又待于进一步的观察和研究。
降压药物的应用
降压药物的选用原则 要获得降压的最大益处，降压药的选择除了要根据血压的高低，还应考虑是否有心血管疾病危险因素、临床心血管疾病及靶器官损害等情况。
对于糖尿病患者各种降压药均可应用，但需认真考虑其利弊，选择那些对血糖、血脂及对糖尿病并发症负面影响较小的药物，药物治疗首先考虑使用血管紧张素转换酶抑制剂(A-CEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，二者为治疗糖尿病高血压的一线药物。当单一药物有效时，可优先选用ACEI或ARB，当需要联合用药时，也应当以其中一种为基础。如果病人不能耐受，二者可以互换。ACEI和ARB对肾脏有独特保护作用，且有代谢上的好处，一旦出现微量白蛋白尿，即应使用A-CEI或者ARB。在1型糖尿病，ACEI被证明能延缓肾脏并发症的进展，ARB和ACEI均能延缓2型糖尿病发生大量白蛋白尿。合并大量白蛋白尿或肾功能不全的2型糖尿病患者，推荐ARB作为首选降压药。使用ARB或ACEI的患者，应当定期检查血钾和肾功能，有证据表明，利尿剂和β受体阻滞剂能够延缓1型糖尿病人的肾病进展，故也可作为这类患者的治疗药物，但一般不作为单药治疗的首选。抗高血压和降脂预防心肌梗死试验(ALLHAT)虽然发现利尿剂和ACEI预防心血管事件效果相仿，但终点时利尿剂组的新发糖尿病发病率略多。因此利尿剂、β受体阻滞剂、二氢吡啶(CCB)可作为联合用药。利尿剂和β受体阻滞剂宜小剂量使用，比如氢氯噻嗪每日剂量不超过12.5mg，以避免对血脂、血糖和电解质的不利影响；对糖尿病合并高尿酸血症或痛风的患者，慎用利尿剂；对于反复低血糖发作的l型糖尿病病人，慎用β受体阻滞剂，以免其掩盖低血糖症状。除非血压控制不佳或有前列腺肥大，一般不首选α受体阻滞剂。糖尿病高血压患者其血压控制达标后，可在严密观察下和病人耐受的范围内尽可能地持续平稳降低血压(以获得最佳的预防大血管和微血管并发症的效果)。血压达标通常需要2个或2个以上的药物联合治疗。如上所述，联合治疗的方案中应当包括ACEI或ARB。老年糖尿病患者降压治疗应循序渐进、逐步达标，血压控制标准可适当放宽，如以140/90mmHg为治疗目标，以避免血压骤降引起脏器供血不足。
在药物剂型上提倡1次/d的长效制剂，其优点在于：患者易于接受，可提高用药的依从性；比短效制剂降压更持续、更平稳，并有可能保护靶器官；服用长效制剂能避免服用短效药物的患者因漏服或在夜间可能出现突发性血压升高而导致心血管性猝死的危险性增高。
单药治疗和联合治疗 根据基线血压水平、有无靶器官损害和危险因素，选用单药治疗或联合治疗。
单药治疗：起始时用低剂量单药，如血压不能达标，增加剂量至足量或换用低剂量的另一种药物，如仍不能使血压达标，则将后一种药物用至足量，或改用联合药物治疗。起始用低剂量单药的优点是可以了解病人对各种药物的疗效和耐受性的反应，但需要时间。
联合治疗：单一用药有效率即使对轻度高血压也仅为50％～60％，多数患者需要联合用药，目标血压越低，需联合用药的病人比例越大。为了将血压降至140/90mmHg下，尤其将糖尿病或慢性肾病患者的血压降到＜130/80mmHg，多数高血压患者需联合应用2种或更多的抗高血压药物。采用联合治疗时，起始即联合应用低剂量2种药物，如血压不能达标，可将其中药物的剂量增至足量，或添加低剂量第3种药物，这3种药物中应包括1种利尿剂，如血压仍不能达标，将3种药物的剂量调至有效剂量。联合治疗的优点在于用药剂量小而降压作用相加，不良反应减少。联合使用2种甚至3种疗效叠加(协同)或倍增的药物控制血压，所需计量比其中任何单一药物都小，而且不良反应也少。合并使用的药物品种数不宜过多，以避免复杂的药物相互作用。合理的配方还要考虑到各药作用时间的丁致性，配比成分的剂量比优选。因此，药物的配伍应有其药理学基础。现有的，临床试验结果支持以下类别降压药的组合：利尿药和6受体阻滞剂；利尿药和ACEI或ARB；CCB和p受体阻滞剂；CCB和ACEI或ARB；CCB和利尿剂；α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。由于含有2种甚至3种活性药物的单一药片不便于对其单个药物成分的用量进行精细调节，因此多年来在医学界一直未引起重视，但现在这种观点已经有了很大转变，含有2～3种降压药物的单一药片对于简化高血压治疗方案十分有用，而且有利于提高病人的依从性，尤其是老年患者。
美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第7次报告(JNC7)推荐以噻嗪类利尿剂为基础的联合用药。该类利尿剂与ACEI及ARB有良好的协同作用，一方面利尿剂激活了肾素一血管紧张素系统(RAS)，而A－CEI/A则抑制该系统；另一方面A－CEI的轻度保钾作用又减少了噻嗪类利尿剂可能的低钾不良反应，因此，两者合用既加强了降压作用，又减少了不良反应，因此，ACEI与噻嗪类利尿剂的联合使用，无疑是十分合适的选择。
另外，对于合并糖尿病的高血压患者，不管有无肾病，如单用药疗效欠佳，选择ACEI与CCB合用亦较为合适。
慢性肾脏疾病的降压治疗 肾脏也是高血压和糖尿病的受损靶器官，加强降压治疗能预防糖尿病高血压患者的肾脏损害，阻断RAS和降低血压对延缓糖尿病肾病是两个最重要的相关因素。肾脏疾病(包括糖尿病肾病)应严格控制血压＜130/80DmHs，当尿蛋白＞1g/d时，血压目标应＜125/75mmHg；并尽可能将尿蛋白降至正常，一般需用1种以上，甚至3种药物方能使血压控制达标，首选A-CEI/ARB，常与CCB、小剂量利尿剂、βp受体阻滞剂联合应用。当血肌酐>177mmol/L(2mg/dl)时，推荐用袢类利尿剂，应逐渐增加用药品种和剂量，避免使血压下降过急，同时注意观察在血压下降时肾功能的变化。在同等降低血压的前提下，各种不同降压药物对延缓肾脏病变的进展影响可能完全一致；但有一些研究提示使用ACEI和(或)A砠对蛋白尿的减少以及延缓肾脏病变的进展有利，使用ACEI或ARB仅可使血肌酐水平较基线值升高35％，除非有高钾血症出现，否则不是停药指征，对于严重肾病，须增加袢类利尿剂的剂量并联合应用其他类药物。
危险因素综合控制 高血压不仅是血流动力学异常疾病，更是代谢紊乱疾病。超过80％的高血压病人合并有一种或几种危险因素，糖尿病萵血压患者常常同时合并腹部(内脏)肥胖及致动脉粥样硬化性血脂紊乱，称之为代谢综合征。其他的危险因素包括男性、年龄、家族史、左室肥厚、高尿酸血症、微白蛋白尿和心率增快等，这些因素相互关联，作用互相叠加，加速了并发症的发生发展。高血压的治疗应注意在严格控制血压的基础上干预并存的危险因素，包括积极控制高血糖、纠正脂质代谢紊乱、减肥等，如有冠心病、脑血管病或肾脏疾病合并存在时，经治医师应请有关专科检查，或者对上述疾病制定适宜的生活方式措施和药物治疗，这才能减少总的心血管疾病危险性。阿司匹林或其他抗血小板药物的应用已被证明可减少冠心病和脑血管病人的致死性和非致死性冠心病事件、脑卒中和心血管疾病死亡的危险，有研究表明，如果血压已得到严格的控制，或者是高危冠心病的高血压病人，且没有胃肠道和其他部位出血危险，可推荐较小剂量的阿司匹林治疗。由于未控制好血压的高血压患者服用小剂量阿司匹林脑出血的危险增加，只有在血压有效控制的前提下，才提倡小剂量阿司匹林治疗。
总之，严格控制血压能明显降低各种并发症的出现及死亡率，因此，在此类病人中应将降压放在与降血糖更重要的位置上，同时要重视危险因素的综合控制。
http://bbs.tnbz.com 2008-7-5 10:59 AM
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