为了进一步探寻简单有效的2型糖尿病治疗策略，“2008 IDF中国区论坛”学术会议于2008年3月15日在北京成功召开。此次会议得到了IDF的大力支持，IDF特别委派餐后血糖指南指导委员会主席Dr.John Gerich及著名的Dr.Stephen Twigg来华作精彩演讲。他们与国内专家深入交流，共同探讨有关餐后血糖控制的最新学术进展，为我国糖尿病学术界与IDF指南指导委员会的交流提供了新的平台。国内100位知名专家参加了此次会议并展开了热烈的讨论，潘长玉、高妍、杨文英教授分别担任大会主席。
■ 控制餐后血糖，血糖全面达标的必由之路
《IDF餐后血糖管理指南》指导委员会主席、罗彻斯特大学医学院临床研究中心主任Dr. John Gerich指出，多项循证依据表明，强化血糖控制，全面控制空腹和餐后血糖有利于预防、延缓糖尿病进展及其并发症的发生。近期一项观察性研究显示，餐后血糖水平较高的患者与较低的患者相比，冠状动脉腔内直径减小更为明显。Funagata糖尿病研究也发现，尽管同为糖尿病前期，IGT患者的长期生存率与糖尿病患者相似，而IFG患者则与正常人相似。餐后血糖水平与糖尿病大血管病变相关性更强，控制餐后血糖对于降低大血管并发症显得更为重要。
然而，遗憾的是，在临床实践中目前仍然主要关注空腹血糖的控制，往往忽视或轻视了餐后血糖在2型糖尿病及并发症控制中的重要性。研究证实，餐后血糖通常是HbA1c达标的限速因素。
正常人在进餐后，胰岛素呈双相脉冲式分泌，同时胰升糖素分泌受抑，在双激素的调控下，餐后血糖维持稳定。胰岛素Ⅰ相分泌是指胰岛β细胞在葡萄糖浓度升高的刺激下，迅速分泌大量胰岛素的生理现象，一般在进餐后3~5分钟胰岛素水平达到峰值，可比基线升高10~20倍，10分钟左右分泌量明显降低，逐渐转入Ⅱ相分泌。I相分泌的胰岛素可以直接作用于肝脏，抑制肝糖输出，同时抑制胰升糖素分泌；此外，还能抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸进入肝脏的速度，阻碍肝糖原异生。可见，胰岛素Ⅰ相分泌针对餐后血糖升高的机制予以各个击破，对于餐后血糖的正常维持非常关键。
然而，在2型糖尿病发生、发展的过程中，IGT阶段即已存在I相分泌受损，确诊2型糖尿病时，I相分泌减弱非常明显，胰岛素/胰升糖素比值减小，表现为餐后血糖失控，长期维持在高水平。同时，胰岛素Ⅱ相分泌代偿性增加，使机体长期面临高胰岛素血症的威胁。此外，由于I相分泌受损，餐后血糖急性升高，增加氧化应激，导致内皮细胞受损、炎症因子分泌增加，为日后血管并发症的发生埋下隐患。
研究显示，恢复2型糖尿病患者的I相胰岛素分泌有助于控制餐后高血糖。静脉注射外源性胰岛素模拟I相分泌可以有效控制餐后高血糖，显著改善餐后血糖曲线（图1）。
■ 恢复I相分泌，控制餐后血糖
北京大学第一医院的高妍教授从分子结构方面入手分析了那格列奈(唐力ī的作用机理：它通过作用于胰岛β细胞，快速、短暂的关闭KATP通道，使Ⅰ相胰岛素分泌得以重塑，有效地控制餐后血糖水平，减少血糖波动（图2）。同时可以减轻Ⅱ相胰岛素分泌高代偿，避免了高胰岛素血症的风险。其独特的作用机理与分子结构有关。磺脲类药物通过磺酰脲基团及氯茴苯酸基团与受体结合后，促进胰岛素的分泌。瑞格列奈具有氯茴苯酸基团，与磺脲类的分子结构部分相似。那格列奈属于D-苯丙氨酸衍生物，分子结构中无磺酰脲基团及氯茴苯酸基团。正是这一独特的分子结构赋予了那格列奈更独特的作用机制。
多项临床试验证实了那格列奈可靠的降糖疗效。在中国进行的多中心III期临床研究中，那格列奈（120mg tid）与最大剂量阿卡波糖（100mg tid）的降糖效果相似，二者使HbA1c分别下降达0.9%及0.83%（P>0.05）（图3）。国外研究也证实，如果以7.0%为HbA1c达标值，那格列奈甚至可以达到更高的达标率（60% vs.38%）。
■ 基础-餐时，安全达标
澳大利亚糖尿病组会员、澳大利亚糖尿病学会理事会副主席Dr. Stephen Twigg提到，胰岛素抵抗与胰岛素分泌相对不足是2型糖尿病的病理生理基础。UKPDS研究显示，随病程进展，胰岛β细胞功能以每年3%~5%的速度衰减。多项研究已经证实，相对于胰岛素抵抗，亚裔糖尿病患者的胰岛β细胞功能减退更为显著，胰岛素分泌相对不足在亚裔人群2型糖尿病发病中起着更为重要的作用。因此，针对亚洲2型糖尿病的治疗策略应倾向于针对β细胞功能减退进行干预。
如何在不增加β细胞工作负荷的前提下，解决胰岛素分泌相对不足的问题成为糖尿病治疗中面临的挑战。那格列奈以其独特的药代学特点满足了这一需求，即在重塑Ⅰ相胰岛素分泌功能的同时不持续刺激胰岛β细胞，既解决了胰岛素分泌相对不足的问题，又不显著增加β细胞负荷，更避免了持续高胰岛素血糖带来的一系列不良反应（如下餐前低血糖等）。
为了实现这一目标，使血糖全面、安全达标，Dr.Stephen Twigg提出了“基础-餐时治疗模式”这一概念，即全面控制空腹及餐后血糖。HbA1c是空腹、餐后血糖整体水平的体现，进一步讲是全天血糖波动的反映（图4）。在医学日益发达的今天，除改善生活方式外，我们拥有诸多不同剂型、不同机理的降糖药物（包括口服降糖药、胰岛素及其类似物等），为实现这一模式奠定了物质基础。其中，胰岛素及其类似物的替代治疗（根据个体化原则，可以选择一天一次、二次、三次、四次注射）能有效地实现“基础-餐时”理念。
口服药物同样能实现“基础-餐时”治疗模式，那格列奈+二甲双胍即为理想的组合之一。其中，二甲双胍作为应用较多的一线降糖药物，通过抑制肝糖输出，使空腹血糖保持平稳；那格列奈则通过改善I相胰岛素分泌，有效控制餐后血糖。研究显示，那格列奈+二甲双胍联合治疗能彼此取长补短，针对2型糖尿病的两大病理生理机制进行干预，显著改善全天血糖谱，降低HbA1c的作用明显优于二者的单药治疗（P<0.001，图5）。
在高妍教授提到的另一项研究中，那格列奈+二甲双胍能使HbA1c显著下降1.6%（单药治疗均为0.8%），其中空腹、餐后血糖分别下降2.3 mmol/L，HbA1c达标（<7.0%）率在安慰剂组、那格列奈组、二甲双胍组、联合治疗组分别为17%、34%、41%、70%，彰显联合治疗的优势。在安全性方面，联合治疗并未显著增加确诊低血糖的发生率，在耐受性方面，胃肠道不良反应亦未发生叠加。与格列本脲+二甲双胍相比，那格列奈+二甲双胍在同等程度改善血糖控制的同时，低血糖（≤2.8 mmol/L）发生率明显减少（3.4% vs.16%），对体重的影响也为中性，这一点对于老年患者及肥胖患者而言，更有临床意义。
对于基础血糖控制较差的患者，那格列奈（60 mg tid）+甘精胰岛素也是基础-餐时治疗模式的优质之选。与安慰剂（tid）+甘精胰岛素相比，这一组合能更有效地改善全天血糖谱（空腹、午餐前后，P<0.05），同时减少胰岛素用量，使低血糖及体重增加的风险降低。在中国老年2型糖尿病患者中进行的研究表明，与预混人胰岛素相比，那格列奈+甘精胰岛素不仅实现了相近的血糖控制程度，而且极大地降低了低血糖发生率（17% vs.63%）。
同时，那格列奈良好的安全性为其临床应用价值奠定了基础。荟萃分析显示，那格列奈的低血糖发生率远低于格列本脲，与安慰剂相似（图6），对于老年患者（>64岁）同样安全、有效。
高妍教授还提到，误服药物是影响血糖达标的主要原因之一，这通常是由遗忘所引起的。进餐作为提醒服药的信号，可以提高患者的依从性，这也是那格列奈改善血糖控制的优势之一。基于那格列奈独特的作用机制，大量循证依据均为其广泛、可靠的临床应用价值奠定了坚实的基础。
总之，“基础-餐时”治疗模式能全面控制空腹及餐后血糖，而二者对于优化血糖控制是缺一不可的。那格列奈作为餐时治疗的理想选择，安全有效；餐前服用，通常不需要调整剂量（推荐剂量120 mg）；既可以与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物及长效胰岛素联合应用于新发糖尿病患者，也可用于二甲双胍、噻唑烷二酮类药物及长效胰岛素单药治疗餐后血糖未达标的复诊患者。
■ 总结
大会主席指出，通过对《IDF餐后血糖管理指南》进行解读、推广，餐后血糖对于2型糖尿病及糖尿病前期患者的重要性被再次强调。“基础+餐时治疗模式”这一概念有助于优化2型糖尿病的临床治疗，促进血糖的全面控制。除胰岛素替代治疗外，口服降糖药物也能实现这一理念：以双胍类药物控制空腹和餐前血糖，以促胰岛素分泌剂（尤其是能改善Ⅰ相胰岛素分泌的那格列奈）将餐后血糖控制满意，如同胰岛素替代治疗，针对2型糖尿病的两大病理生理机制进行干预，这是合理的治疗方案。如果能把这个概念深刻理解，对于2型糖尿病的临床治疗确实是非常有益的。
现 场 问 答
Q：您认为糖尿病早期患者有多少存在胰岛素I相分泌受损？
A：有研究证实，当血糖（无论是餐后还是空腹水平）达到正常上限时，肝脏、肾脏、脂肪及肌肉组织对胰岛素的敏感性已经下降了20%~30%，β细胞对葡萄糖刺激胰岛素分泌反应的敏感性（β细胞的胰岛素抵抗）亦下降50%~70%，其严重程度远远超过外周组织胰岛素抵抗。也就是说，在2型糖尿病甚至糖尿病前期，β细胞分泌功能已经发生了障碍，最早表现为脉冲的改变，之后是胰岛素Ⅰ相分泌的变化。
若仅有胰岛素抵抗，无β细胞功能受损，是不会发生血糖增高的，也就不能诊断为糖尿病。因此，可以说所有的糖尿病患者均有β细胞分泌功能缺陷，早期表现为胰岛素I相分泌的缺陷，随着糖尿病病程进展，β细胞分泌功能逐渐衰退。
Q：阿卡波糖与那格列奈的单药治疗是否存在显著的差异？
A：国外曾进行了阿卡波糖与那格列奈的头对头临床试验，结果显示那格列奈（120mg tid）和阿卡波糖（100mg tid）单药治疗对A1C的改善程度相似，其中那格列奈组的达标率较高，而胃肠道不良反应发生率显著低于阿卡波糖组。在国内进行的一项临床试验尽管其样本量不是很大，但结果同样表明与阿卡波糖相比，那格列奈组的A1C下降程度更大。在某种程度上可以说，120 mg tid的那格列奈相当于100 mg tid的阿卡波糖。
Q：目前在国际上是否有那格列奈和瑞格列奈头对头的对比研究？
A：仅有一项关于瑞格列奈和那格列奈的头对头对比研究。瑞格列奈更类似于磺脲类药物，其降低糖化血红蛋白的程度与格列本脲（优降糖）相似，且低血糖发生率也与格列本脲相似。相反，那格列奈引发低血糖的风险非常低，因此对于老年人非常安全。对于肾功能不全的患者而言，那格列奈也是十分安全的，无需调整剂量。
Q：那格列奈与长效胰岛素（如甘精胰岛素）联合应用的依据或机理是什么？
A：那格列奈与基础胰岛素联合治疗的依据是，当糖尿病患者的A1C>8.5%时，除餐时胰岛素分泌缺陷外，其基础胰岛素也存在明显不足。这时两种口服药的联合治疗难以补充其基础胰岛素的不足，因此加用基础胰岛素有助于更好地降低空腹血糖。鉴于糖尿病患者存在β细胞功能减退，因此加用促进β细胞功能的药物有利于增加餐时的胰岛素分泌水平，避免了胰岛素剂量应用过多。而且，一天两次胰岛素的注射方案还会使低血糖发生风险增加。因此，口服药+基础胰岛素也是基础+餐时治疗模式的方案之一。
Q：对于中重度肾功能不全的2型糖尿病患者，若其血糖未达标，是否推荐在胰岛素治疗的基础上加用那格列奈？
A：只要患者的肾小球滤过率大于20 ml/min，就可以使用那格列奈，因此肾功能不全并非那格列奈的绝对禁忌症。
Q：磺脲类药物（如优降糖）与受体的结合并无选择性，那么为什么在ADOPT研究中心肌梗死的危险性反而减低？
A：上世纪70年代的研究显示，D860能增加心脏病死亡危险，但之后该研究组也认为其设计与结果并不一定正确。在UKPDS和ADOPT研究中，其受试者均为初诊患者，并未统计其中合并心血管疾病患者的比例，对于这类患者，磺脲类药物的降糖效果确切，降糖同时减少了心源性死亡风险和心梗风险。
若促泌剂对β细胞及冠状动脉平滑肌细胞上的KATP离子通道有明显的选择性，则选择针对前者的药物更为安全。一般而言，我们并不认为促胰岛素分泌剂会增加心脏死亡风险，但对于缺血性心脏病（尤其是急性期）患者，不要选用选择性不高的促分泌剂。在这种情况下，我们甚至应选用胰岛素治疗来降低死亡率。
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