糖尿病治疗新药Liraglutide(利拉鲁肽)引起众人关注
   作为新一代以肠促胰岛素为基础的降血糖药物,Liraglutide——人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物一经面世便得到医学界的广泛关注。近年来,陆续公布的liraglutide相关临床研究结果更是令人鼓舞。此次ADA年会上,liraglutide无疑成为了与会者关注的热点。
     在2型糖尿病治疗领域,以肠促胰岛素为基础的治疗方式承载了人们新的希望,是近年来研究的热点。
     本届ADA年会上,专家们也进一步探讨了该领域相关进展。Vermont大学医学院Leahy教授在报告中指出,直击2型糖尿病发生发展病理生理基础的肠促胰岛素治疗,将在2型糖尿病治疗中发挥重要作用。
     关注Liraglutide
     GLP-1是人体内存在的一种生理性多肽,它能够根据体内葡萄糖水平高低,按需促进胰岛β细胞分泌胰岛素,抑制胰岛素拮抗激素胰高血糖素的分泌,从而发挥降糖作用。然而,人体产生的GLP-1很不稳定,很快就会被体内的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,因此若使用天然GLP-1降低血糖,需持续静脉输注或持续皮下注射。
     Liraglutide是诺和诺德公司开发的一种GLP-1类似物,其在天然GLP-1的分子结构上更换了一个氨基酸,并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链,从而在保留天然GLP-1功效的同时克服了其易降解的缺点。通过这种分子改变,liraglutide仅需每日1次注射就能起到良好的降糖作用,并提供多种降糖以外的益处。
     目前,liraglutide的Ⅲ期临床试验已结束,该药预计明年在欧美上市。
     研究结果预示Liraglutide应用前景良好
     本届ADA年会上,一系列liraglutide相关临床研究结果公布。其中LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)项目作为诺和诺德公司在糖尿病患者中进行的最大和最全面的liraglutide系列Ⅲ期临床研究,由在40 多个国家进行的5项随机对照、双盲临床试验组成,共纳入约3800例血糖未得到良好控制的2型糖尿病患者,全面评估liraglutide的实际应用效果。
     这些研究结果显示,liraglutide具有优异的降糖效果,无论其单独应用还是与其他口服降糖药联用,均能迅速、高效和持久地降低血糖及糖化血红蛋白水平。而且,由于其具有葡萄糖依赖的降糖机制,liraglutide 仅在血糖水平高的时候通过刺激胰岛素释放达到治疗效果,患者出现低血糖症状的几率非常低。
     另外,liraglutide能改善β细胞功能,降低血压,显示出了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜能。而且,与其他大多数抗糖尿病药物相比,liraglutide 能够帮助患者减轻体重。这种集多种疗效于一身的特点是现有糖尿病治疗药物所不具备的。
     总之,一系列liraglutide相关临床试验数据令人鼓舞,诺和诺德公司首席科学官 Mads Krogsgaard Thomsen博士表示:“liraglutide 在血糖控制、减重和低血糖风险控制方面都有优异表现,我们已在2008 年5月23日向美国和欧洲相关机构提交了上市申请,并热切期待该药能尽快上市。”让我们共同期待,期待这场糖尿病治疗领域的新变革,期待liraglutide能给广大糖尿病患者带来更多益处。

Ⅱ型糖尿病患者应早点用胰岛素www.39.net　　2008-7-3　39健康网社区　　
早期强化使用胰岛素治疗能使新诊断的Ⅱ型糖尿病患者β细胞功能更好地恢复并得到维持，获得更好的疗效。　　“Ⅱ型糖尿病患者在早期就应该接受胰岛素治疗。”我国翁建平教授等日前在国际权威医学杂志《柳叶刀》发表了最新研究成果，研究成果显示，早期对Ⅱ型糖尿病患者进行强化胰岛素治疗的效果明显好于传统治疗方法。

　　调查资料显示，目前95％以上的糖尿病患者都属于Ⅱ型。传统的Ⅱ型糖尿病治疗往往采取一种阶梯式疗法：从饮食运动到单药口服，再到联合口服，直到病情已经不能得到有效控制时，医生们才会使用胰岛素治疗。一般而言，Ⅱ型糖尿病发病和病情进展的病理生理基础是胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷，一经诊断就终身存在并且缓慢进展。而且迄今为止，没有任何一种口服降糖药能够被证明可以改变Ⅱ型糖尿病患者β细胞功能衰退的进程及血糖的恶化。事实上，由于β细胞功能下降，口服用药往往很难长期维持血糖达标。因此，用传统模式治疗Ⅱ型糖尿病，到使用胰岛素时，患者往往已经连续十年以上处于糖尿病控制不佳的状态，增加了并发症的风险。

　　2004年9月到2006年10月间，国内9家糖尿病治疗研究中心挑选了382名25－70岁、血糖浓度为7.0-16.7”mmol/L的患者，将他们随机分配到胰岛素治疗组或口服降糖药治疗组来进行高血糖的初始纠正治疗。治疗在血糖恢复正常并维持2周后停止，然后患者只进行饮食和锻炼上的调整。经过长期细致的观察对比，专家们发现，胰岛素治疗组的患者达到血糖控制目标的人数比口服降糖药治疗组更多，时间也更短。同时，患者一年后的血糖缓解率和口服组相比得到了明显提高。

　　这一结果证明，相比传统的阶梯式疗法，早期强化使用胰岛素治疗能使新诊断的Ⅱ型糖尿病患者β细胞功能更好地恢复并得到维持，获得更好的疗效。这表明，患者一旦确诊为Ⅱ型糖尿病，应及早接受短期强化胰岛素注射治疗。

　　翁建平教授表示，胰岛素治疗在控制血糖达标、预防并发症中具有不可替代的作用，也是目前最为有效的糖尿病治疗手段之一。但由于使用胰岛素常常会引起患者体重增加并出现低血糖，使得患者对胰岛素产生了一种抗拒心理。同时，胰岛素的使用比较复杂，难度相对较大，导致这种有效的手段在对糖尿病患者，尤其在对Ⅱ型患者的治疗中尚未得到足够重视和使用。事实上，这些顾虑可以通过胰岛素治疗方案的优化、医疗团队的合作、加强糖尿病教育、提高患者的知晓率而减少。

(中国医学论坛报)2008-06-18 16:10

　二甲双胍是目前临床上应用最广泛的口服降糖药物之一。最近公布的欧洲糖尿病研究学会(EASD)与美国糖尿病学会(ADA)专家共识更将二甲双胍提升到降糖治疗的第一步,即初诊2型糖尿病患者应即刻接受生活方式干预和二甲双胍治疗,由此可见二甲双胍在2型糖尿病治疗中的重要性。　　但有些临床医生因考虑到二甲双胍可能导致乳酸酸中毒,因此在临床应用中顾虑重重,甚至导致不少原本可从二甲双胍治疗中获益的患者错失治疗良机。然而,二甲双胍是否可增加乳酸酸中毒危险仍是一个备受争议的问题。

　　二甲双胍对乳酸代谢的影响

　　Stumvoll等的研究表明,二甲双胍虽可因抑制乳酸转变为葡萄糖而导致乳酸积聚,但同时也可促进乳酸氧化为CO2后排出体外,从而降低乳酸水平。两种作用相互抵消,因此不会造成严重的乳酸酸中毒(图1)。

　　无证据证明二甲双胍与增加乳酸酸中毒风险相关

　　不同双胍类药物的作用机制不同,因此乳酸酸中毒的发生率也有天壤之别。既往的研究证明,苯乙双胍的乳酸酸中毒发生率高达1/500,而二甲双胍的发生率<1/100000。

　　Salpeter等对194项有关二甲双胍的研究进行了系统性回顾和荟萃分析。结果显示,接受二甲双胍治疗的36893患者-年和未接受二甲双胍治疗的30109患者-年者均未发生乳酸酸中毒。二甲双胍治疗期间患者的平均乳酸水平为11.2 mg/dl,与非双胍类药物比较无显著差异(P=0.07);而苯乙双胍治疗期间患者的平均乳酸水平为18mg/dl,二甲双胍较苯乙双胍显著降低了6.8 mg/dl(P<0.001)。该结果提示,尚无证据证明二甲双胍与增加乳酸酸中毒风险有关。

　　2006年最新发表的Cochrane研究结果亦显示,二甲双胍乳酸酸中毒发生率为6.3 例/10万患者-年,而非二甲双胍的发生率为7.8例/10万患者-年,两组间无显著差异。在美国,1995年以前二甲双胍尚未上市,其2型糖尿病乳酸酸中毒发生率为0.169例/1000患者-年,而1995-1996年的发病率降为0.047例/1000患者-年;1995-1997年为0.032例/1000患者-年,可见二甲双胍上市后乳酸酸中毒的发生率非但没有升高反而有所下降。

　　乳酸酸中毒的高危因素

　　虽然二甲双胍与乳酸酸中毒风险增加无明确的相关性,但在一些具有高危因素的患者中应用二甲双胍,则可能诱发乳酸酸中毒,如肾衰、肝功能下降、缺氧或酗酒等;而糖尿病病程、二甲双胍剂量、患者年龄和性别、血二甲双胍水平都不是促使乳酸酸中毒的原因。

　　二甲双胍与肾功能

　　肾衰是二甲双胍临床应用的禁忌证之一,原因是随着患者肾功能的下降,二甲双胍的清除率也随之降低,进而导致药物蓄积,诱发乳酸酸中毒。但目前也有研究显示,即使是肾功能不全的患者应用二甲双胍也不会显著增加体内的乳酸水平。

　　德国一项研究纳入308例糖尿病患者,其中74%具有二甲双胍禁忌证,包括轻度肾损害(肌酐水平<200 μmol/L)、心力衰竭(25%)、冠心病(51%)等。所有患者均接受二甲双胍治疗。在随访的3.5年间,无1例患者出现乳酸酸中毒。同样,苏格兰进行的一项研究纳入847例糖尿病患者,其中24.5%具有二甲双胍禁忌证者中的4.8%合并肾功能不全。在随访的3年中仅1例发生乳酸酸中毒事件,但该患未伴肾脏受损。

　　由此可见,即使具有二甲双胍禁忌证的患者,应用二甲双胍也不会增加乳酸酸中毒的风险。但应该注意的是,在患者伴肾功能不全的情况下使用二甲双胍,必须密切监测其肾功能。

　　虽然既往有研究显示,二甲双胍治疗可能与乳酸酸中毒相关,但至今尚无证据证明两者间具有因果关系。然而二甲双胍优异的降糖疗效,有效的体重控制和心血管保护作用,均确保了其在2型糖尿病治疗中的一线地位。

根据药物的作用机理和病人对药物反应的不同，合理调整服药时间，不仅可以提高疗效，尚可以避免毒副作用和不良反应。　　同一种降糖药物，不同的时间给药，效果明显不同。一位2型糖尿病患者，医嘱给予优降糖2.5mg，一天两次口服，一周后复查血糖，无明显降低，即改为5mg一天两次，一周后血糖仍不下降。且病人控制了饮食并进行了适当锻炼。经详细询问，原来降糖药均是餐后服用的。改为饭前半小时服后，血糖很快降到了正常。经研究优降糖饭前1片等于饭后3片的疗效。目前常用口服降糖药物主要有磺脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂和餐时血糖调节剂，其作用机制各不相同，因此要求服药时间也不一样，如果服药时间不正确，很难起到降低血糖的作用。
　　磺脲类降糖药主要是通过与胰岛β细胞膜上磺脲类药物受体结合，关闭ATP敏感钾通道，细胞内钾离子外流减少，细胞膜去极化，开放钙通道，细胞内钙离子增加，促进胰岛素释放。口服0.5～1小时开始起作用，2～6小时作用最强。因此餐前30分钟服，至作用最强时间与进食后血糖升高水平时间相一致，从而起到有效的降糖作用。目前常用的有甲苯磺丁脲(D860)、格列本脲(优降糖)和格列吡嗪(美吡哒)等，均应餐前半小时服。
　　餐时血糖调整药，如瑞格列奈(诺和龙)、那格列奈，也是作用于β细胞，刺激胰岛素分泌。但其作用机制不同于磺脲类。在血糖浓度低时不刺激胰岛素分泌，或血糖浓度恢复正常，作用立即停止。本类药起效快，作用时间短暂，餐前半小时或进餐后给药可能引起低血糖，故应在餐前10～20分钟口服。服药必吃饭，服药不吃饭，起不到降糖作用。
　　双胍类，如二甲双胍(甲福明)，可增加外周组织(如肌肉)对葡萄糖的摄取和利用，通过抑制糖原异生和糖原分解，可降低糖尿病时的高肝糖生成率。它不影响血清胰岛素水平，对正常范围血糖无降低作用，不引起低血糖反应，从而对服药时间要求不强，如从使餐后血糖不宜升高角度考虑，应餐前服，但由于很多患者对这类药物的胃肠道反应较重，可改为餐中或餐后服用为佳。
　　α葡萄糖苷酶抑制剂是通过抑制小肠黏膜上皮细胞表面的α葡萄糖苷酶(如麦芽糖、淀粉酶、蔗糖酶)而影响碳水化合物的吸收降低餐后高血糖，单用不引起低血糖。尤适用于空腹血糖正常而餐后血糖明显升高者。该类药只有与进食第一口饭时同时嚼服，才能起到较好的治疗作用。常用药物为阿卡波糖(拜糖平)。
　　由此可见，根据药物的作用机理和病人对药物反应的不同，合理调整服药时间，不仅可以提高疗效，尚可以避免毒副作用和不良反应。

学习了。