在2008年的第68届美国糖尿病学会年会上，Banting奖得主DeFronzo的演讲引起了与会学者们对糖尿病治疗策略更深的思考。基于对糖尿病病理生理学研究的深入，DeFronzo提出了糖尿病治疗的新策略，即生活方式干预加三种药物的联合应用。与ADA、EASD和我国糖尿病防治指南均不相同，DeFronzo推荐的三种药物为传统的二甲双胍、近年来才广泛应用的噻唑脘二酮类药物以及一种全新机制的药物GLP-1类似物。DeFronzo认为，将糖尿病的治疗聚焦于HbA1c是不够全面的，糖尿病的治疗应该包含三个方面的概念：需要多种药物联合以纠正多种病理生理缺陷；应该基于已知的病因进行包括降糖在内的多种治疗；如果进行性的B细胞衰竭可以被阻止，就必须在糖尿病自然史的更早期开始治疗对胰岛ß细胞功能的保护应该与安全有效的降糖同等重要。遗憾的是，传统的降糖药物均不能改变糖尿病的进程（进行性的胰岛ß细胞功能下降），这就为一些新型的能够针对多种糖尿病病理生理学异常的新药的研发提供了广阔的空间。
令人欣喜的是，一些新型的降糖药物为糖尿病的治疗带来了新的希望。最为引人瞩目的是以肠促胰岛素为基础的降血糖药物，包括人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物、二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂等。该类药物有的已经应用于临床，有的已完成了III期临床试验，并取得了良好的降糖作用和降糖外益处。GLP-1是人体内存在的一种生理性多肽，其作用不仅包括按需促进胰岛ß细胞胰岛素的分泌，抑制胰高糖素的分泌，还包括抑制胰岛ß细胞氧化应激和内质网应激的作用，因此，GLP-1除了可以降低升高的血糖外，还具有对胰岛ß细胞的保护作用。但是，由于内源性GLP-1半衰期极短，在体内很容易被DPP-IV降解，因此临床上难以应用。在此背景下，GLP-1类似物（提高GLP-1血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求如Liraglutide，Exenatide）和DPP-IV抑制剂（防止内源性GLP1降解，提高GLP-1血浆浓度如Vildagliptin，sitagliptin）应运而生。在本届盛会上，新一代GLP-1类似物Liraglutide（利拉鲁肽）的系列相关研究结果的公布引起了大家的高度关注。Liraglutide由诺和诺德公司研发，其特点如下：每日皮下注射1次，药效维持24h； 可以增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌；可能具有潜在的延缓糖尿病疾病进展的作用，因其可以增加ß细胞的数量，改善2型糖尿病患者的ß细胞功能。其刚刚完成的III期系列临床研究LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)研究由在40多个国家进行的5项随机对照、双盲临床试验组成，共纳入了3800例血糖控制不良的2型糖尿病患者，结果显示Liraglutide无论单独应用还是与其他口服药物联用，均能迅速有效持久地降低血糖。更为可喜的是，研究结果还显示Liraglutide的降糖效果具有严格的血糖依赖作用，因此低血糖的风险极低；且Liraglutide治疗可使体重减轻；耐受性良好。 LEAD的研究结果令人鼓舞，相信不久的将来，Liraglutide会给糖尿病患者带来新的希望。
除此之外，另有四种全新机制的药物也进入了上市前的研究阶段，他们分别是：2型钠葡萄糖转运子（Sodium glucose transporter type 2(SGLT-2) 抑制剂，葡萄糖激酶激活剂（Glucokinase activators），胰高糖素受体拮抗剂（Glucagon receptor antagonists），Sirtuins 。SGLT-2: 通过增加肾脏葡萄糖的清除率降低血糖，已经进入三期研究。葡萄糖激酶激活剂具有双重作用，一是改善胰岛ß细胞的胰岛素分泌功能，二是刺激葡萄糖在肝脏中的利用，该药已经进入一期和二期研究。胰高糖素受体拮抗剂：可以阻制2型糖尿病患者过度分泌的胰高糖素导致的血糖升高，也已经进入一期和二期研究。最为引人注目的是Sirtuins:这是一种红酒中的活性成份，能够增加动物的寿命, 改善动物与人类的能量代谢，同时能够调节能量代谢,改善血糖；该物质与长寿有关，也已经进入一期和二期研究。白藜芦醇（resveratrol）是SIRT1的激动剂，具有拟“卡路里限量”的作用，可以增加线粒体含量，延长细胞存活期，调控胰岛ß细胞胰岛素的分泌，还具有一定的改善胰岛素抵抗、保护心血管功能、抑制衰老相关基因的作用。
综上所述，DeFronzo的演讲带给我们的启示是：在糖尿病的治疗上，我们取得了很大的成绩，但也可能走了弯路。如何能够安全有效的降糖，同时阻滞糖尿病的进程，我们还有很远的路要走，但糖尿病治疗新药的出现给我们带来了希望的曙光。
来源：国际糖尿病
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