陈家伟 江苏省人民医院专家室
第68届美国糖尿病协会班丁奖得主为国际著名科学家、临床医师Ralph.DeFronzo教授，其报告题目极具吸引力，并为2型糖尿病防治带来了新希望。巨大的报告厅内座无虚席，报告内容之精彩，使与会者无不赞赏。
2型糖尿病的自然病程一般经过体重正常、糖耐量正常（这时已有胰岛素抵抗），之后经过一段时间出现体重增加、糖耐量减退，然后进入糖尿病高血糖期。糖尿病早期仍有高胰岛素分泌，以代偿胰岛素抵抗，之后β细胞质量块逐渐丧失，出现胰岛素分泌缺乏，表现为空腹和餐后高血糖，即所谓临床显性糖尿病。DeFronzo教授开创了胰岛素敏感性钳夹实验这一金指标，并在胰岛素抵抗等一系列研究中颇有建树，为研究2型糖尿病发病中的胰岛素抵抗奠定了基础。超重、肥胖和糖尿病可共存，肥胖者的空腹血糖浓度可反映其胰岛β细胞质量块，二者之间呈负相关。糖耐量减退时已有β细胞量的减少，发展为糖尿病时则已丧失50%，甚至仅剩20％。糖耐量减退者已有视网膜病变存在。胰岛β细胞减退受多种因素的影响，如年龄增长、遗传基因（TCF7L2基因）、糖毒性和脂毒性作用、胰岛素抵抗、肠促胰岛激素和胰岛内淀粉素样物质的沉积。
胰岛素抵抗见于空腹状态，可通过胰岛素调控的基础肝糖的产生、释放及肌肉的葡萄糖摄取率（每公斤每分钟）所反映。若肝糖产生增加，肌糖摄取减少，即可出现高血糖。肌细胞内脂质含量增加，可降低葡萄糖利用，减少能量产生和糖原合成。这些变化显然与胰岛素信号转导系统发生障碍有关，其不仅通过胰岛素受体底物——磷脂酰肌醇3激酶影响代谢，而且可通过sbc-MAP激酶而促进炎症和动脉粥样硬化的形成。
糖尿病高血糖可由胰岛素分泌减少、胰岛素抵抗和作用降低，以及肝脏葡萄糖产生和释放增加这三要素，即所谓三位一体起主流作用。胰岛素抵抗时脂肪组织脂解加强，游离脂肪酸水平增加，而腹型肥胖可减少胰岛素分泌。肌细胞内脂质的异常积累也可阻碍胰岛素发挥作用，从而使血糖浓度增加，因此脂肪组织和脂质代谢异常为导致高血糖的第四位因素。噻唑烷二酮能提高脂肪细胞对胰岛素的敏感性，对调节脂质代谢是有益的。导致高血糖的第五位因素是肠促胰岛激素（如胰升糖素样肽1，GLP-1），2型糖尿病患者此激素分泌减少，继而胰岛素分泌减少，胰升糖素分泌增加，导致血糖浓度升高，应用GLP-1类似物（如艾塞那肽）或二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂格列汀类，可提高血GLP-1水平，改善血糖控制，临床使用有效。胰岛α细胞分泌胰升糖素，其相对或绝对增加为产生高血糖的第六因素，胰岛α细胞与β细胞之间的失平衡可导致糖、脂质、氨基酸代谢异常。参与血糖升高的第七位是肾脏，肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）有关，而2型糖尿病患者的SGLT2增强，葡萄糖重吸收增加，使血糖升高。应用SGLT2抑制剂促进尿糖的排出，可使血糖水平降低。参与高血糖的第八位因素是大脑，尤其是下丘脑积极参与血糖调控，其作用已受到重视。
针对2型糖尿病高血糖发生的八个因素，DeFronzo教授提出针对诸因素已有多种抗糖尿病药物；针对胰岛素抵抗可采用噻唑烷二酮和二甲双胍；ADOPT研究显示罗格列酮能改善胰岛β细胞功能；GLP-1类似物和DPP-4抑制剂对保护胰岛功能有良好效果，前者作用于大脑（下丘脑），通过抑制食欲、降低体重、抑制胃排空，并通过调节胰岛α、β细胞，使血糖降低。DeFronzo教授提出，在饮食、运动、改变生活方式的基础上，联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮和艾塞那肽，可较全面地控制糖尿病高血糖。
来源：国际糖尿病
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本帖最后由 always 于 2008-6-26 05:40 PM 编辑 ]
