上海第二军医大学长海医院 作者：邹大进
DeFronzo的新理论
Banting奖以发现胰岛素的科学家Banting的名字命名，是美国糖尿病协会（ADA）年会的最高奖项，授予那些对于糖尿病治疗和预防的科学研究做出过长期和巨大贡献的学者，每年授予一人。获得Banting奖的学者在大会上做Banting演讲报告。
今年ADA的Banting奖获得者是来自德克萨斯大学的Ralph A. DeFronzo教授。他的贡献几乎与胰岛素抵抗相连。在演讲资料中显示，β细胞衰退的进程比我们想象的要早得多。胰岛素和葡萄糖的比值在正常糖代谢的肥胖人群几乎已经下降了一半，空腹血糖受损（IFG）人群β细胞的功能损失可达70%，而新诊断的2型糖尿病已经损失了90%，β细胞存活量损失50%，而高血糖的并发症发生也较以往要早：IGT者，糖化血红蛋白（A1C）5.9%时，视网膜病变（DR）已达7.9%，A1C6.1%时，DR为12.6%，神经病变亦有10%。通常使用的磺脲类药物和二甲双胍未见对β细胞功能的保护和改变作用，因而A1C持续升高。
因此必须充分认识β细胞衰退的病因才能取得良好的疗效。过去的高血糖三因学说（胰岛素分泌不足，肝糖输出增加，肌肉葡萄糖摄取减少）远远无法解释高血糖的复杂病因。β细胞过早衰退因素至少已知有10大原因。①衰老引发的线粒体功能异常；②遗传和基因，如TCF7L2基因异常；③胰岛素抵抗（肥胖、不运动）；④脂肪毒性作用；⑤高血糖毒性作用；⑥胰淀粉样多肽（IAPP）沉积；⑦肠促胰岛素作用下降；⑧脑对葡萄糖和能量调控失衡；⑨α细胞增殖和分泌能力增强；⑩肾脏糖重吸收过多。这些因素共同作用，使β细胞迅速衰退，应用单药治疗难以获得满意疗效。ADA的治疗指南先单用二甲双胍和改善生活方式的二联治疗，以A1C为目标的治疗不能完全针对2型糖尿病病理生理变化，因而治疗失败是必然的。应尽快转变为以保护β细胞功能和针对病理生理特点的治疗方案，即初诊的2型糖尿病应同时进行生活方式联合二甲双胍、噻唑烷二酮（TZD）和胰高糖素样多肽（GLP）-1受体激动剂的四联方案，尽快使A1C<6%。这种治疗方案，能够持久控制血糖，保护β细胞功能，不增加体重，几乎没有低血糖。尽管现在尚没有临床试验的证据，但不断进展的2型糖尿病自然病程催促我们下决心尽早开展此项临床试验。尽早和直接联合治疗是未来2型糖尿病治疗的新趋势。
ACTOS NOW 的优异结果
ADA会议公布的ACTOS NOW结果：入选602例IGT和IFG患者，进行多中心，随机、双盲、安慰剂研究。治疗组用45mg吡格列酮，对照组用安慰剂、平均随访时间2.6年，安慰剂组糖尿病年发病率6.8%，吡格列酮组，糖尿病年发病率1.5%。糖尿病发病的相对危险在吡格列酮治疗后下降81%，每3.5个IGT患者用吡格列酮治疗1年可预防1例发生糖尿病，与此同时葡萄糖处置指数（AIR×SI）在吡格列酮治疗后显著改善，除水肿稍有增加外，充血性心衰，心血管事件和死亡，骨折的发生率均未见增加，这为更早期积极干预IGT提供了重要的临床证据。
ADVANCE进一步降糖有益于预防肾病
如果将A1C降至6.5%，能否减少大血管病变？能否进一步减少微血管并发症？是否安全？这是ADVANCE试图回答的问题。这一研究纳入了10000例2型糖尿病伴心血管疾病，或有其他心血管危险因素的患者，随机分为以达美康缓释片为基础的强化组和指南推荐的标准组：两组A1C分别降至6.5%和7.3%；空腹血糖分别为6.2mmol/L和7.7mmol/L；A1C≤6.5%患者的比例分别为64.9%和28.8%。大血管事件和微血管事件的复合终点的相对危险下降10%（P=0.013）；主要大血管事件的相对危险下降6%（P=0.32）；新发和恶化肾病的事件相对危险下降21%（P=0.006）；主要微血管事件的相对危险下降14%（P=0.015）；所有原因死亡相对危险下降7%（P=0.28）；严重低血糖发生率为0.5%，与UKPDS相比仅为其1/4。结论：①使A1C普遍达到6.5%，采用达美康缓释片为基础的治疗是可行的；②这种方案可以使新发和恶化肾病事件显著下降；③大血管事件和心血管死亡呈现下降趋势；④没有显著安全性风险。
VADT研究：罗格列酮对心血管事件有益
开始于2000年的VADT研究，入选20个退伍军人（VA）医疗中心共1791例患者，平均A1C9.4%，BMI31.3，糖尿病病程11.5年，中位数随访6年。入选患者为单用二甲双胍或格列美脲疗效不佳者，随机分为标准治疗（S）组和强化治疗（I）组，S组罗格列酮用8mg者占48%，4mg和不用者各占26%，I组用8mg者占79%，4mg和不用者各占16%和5%。病例对照统计显示未见罗格列酮应用对心血管事件死亡和心肌梗死的复合终点的不良影响，反而见到有益作用，甚至充血性心衰事件也未见增加。这项研究结论认为罗格列酮并未增加心血管事件。
VADT亚组研究（RACED）显示冠状动脉钙化（CAC）和主动脉钙化（AAC）积分增高，强烈提示未来心血管事件发生的关键因子。
尽管I组A1C均值为6.9%，S组为8.4%，但I组并未见到心血管事件的改善。说明在血压、血脂已得到严格控制，充分应用了阿司匹林和他汀类药物，糖尿病病程已达10年以上的患者，严格控制血糖对心血管事件的作用有限。严重低血糖事件在I组显著增加，或许抵消了控制血糖的有益作用。控制血糖对大血管病变的影响尚不能确定。
ACCORD：强化血糖控制，导致猝死增加
ACCORD研究是积极降糖、调脂、降压治疗对大血管病变作用的大型临床研究，本次公布的是强化降糖试验的结果。其设计是入选10249名患者，随机分为强化血糖控制组（I组，A1C≤6%）和标准血糖控制组（S组，7%≤A1C≤7.9%），平均随访3.5年，采用开放标签，盲法终点事件评估的方法。结果I组平均A1C为6.4%，年死亡率1.41%，S组平均A1C7.5%，年死亡率1.22%。I组猝死较S组显著增高（P=0.04），死亡率增加与使用药物，特别是罗格列酮无关，与严重低血糖的发生率亦无关，可能与不可察觉的低血糖事件有关。对于平均病程10年以上，年龄较大，有高危心血管危险因素的患者强化血糖控制受益有限而猝死增加。
其他新临床试验：也有新突破
ARISE试验入选2271例2型糖尿病患者，平均基线A1C为7.2%，平均随访2年。一种抗炎抗氧化药物Succinobucol与安慰剂相比，A1C达到<7.0%以下分别为68.9%和57.8%（P<0.008），且胰岛素水平下降，未见到体重增加和水肿的明显增加。
HEART2D研究，分别应用速效胰岛素类似物控制餐后血糖，和长效胰岛素类似物作为基础胰岛素来控制空腹血糖，评估急性心肌梗死后高血糖的处理是否影响心梗和死亡。结果两者A1C控制一致，前者餐后血糖控制较好，但两组的心血管事件发生率是一致的。
每周一次注射GLP-1受体缓释激动剂与每天2次注射普通激动剂直接比较研究，治疗52周的结果显示前者A1C达标率高，空腹血糖降得更低，提示这是一种安全、有效和方便的治疗方案。
已用基础胰岛素控制不佳者，一般都要加用餐前短效胰岛素，目前还可以有另外的选择：普瑞林肽，这是一种胰淀素类似物。可降低胃排空、减体重、降胰高糖素、降餐后血糖。入选BMI>25%，A1C在7%-10%之间的患者，采用120mg普瑞林肽，每天一次，和另一组用三次速效胰岛素治疗相比：前者A1C达标率高，胰岛素剂量减少（37单位与90单位），体重减轻（-0.3kg与+4.5kg），低血糖发生率减少，但胃肠道反应增加。
把握2型糖尿病治疗的新动向
以上新临床试验的结果对2型糖尿病的治疗策略具有重要的指导意义，为新的治疗指南提供了强有力的循证医学证据。由此我们可以看到2型糖尿病治疗的某些新动向：
1、对非糖尿病的高血糖状态启动生活方式干预治疗要早，必要时加用TZD，可以显著抑制高血糖的恶化，治疗较晚和不及时，降糖受益就会大大减少。
2、需要寻求降糖受益和安全性的最佳平衡点。起始A1C水平、降低幅度以及速度决定降糖治疗的安全性。比较一下ADVANCE和ACCORD研究的异同就可以清楚的了解这个平衡点。
由于ADVANCE研究的患者1/3出至中国，所以以达美康缓释片为基础的治疗方法能够达到中国指南规定的最佳降糖目标值，A1C≤6.5%，这可以使患者获得最大受益。
| | ADVANCE | ACCORD |
| A1C目标值（%） | 6.5 | 6.0 |
| A1C实际达标值（%） | 6.5 | 6.4 |
| A1C降幅（%） | 0.9 | 1.8 |
| 血糖控制速度 | 缓步分阶段进行 | 越快越好 |
| 治疗方案 | 达美康缓释片渐加量及联合 | 任意药物 |
| 严重低血糖事件 | 较少 | 较多 |
| 猝死 | 未增加，有下降趋势 | 显著增加 |
3、需要启动更早的TZD联合治疗：ACTOS NOW、VADT、ACCORD都提示TZD治疗没有心血管事件安全性方面的问题。而这类药物针对糖尿病病理生理异常和持久稳定控制血糖的作用却是当前其他治疗药物所无可比拟的。
4、有效安全简便的治疗方法是未来2型糖尿病治疗的发展趋势，如采用每周一次的GLP-1缓释激动剂取代每日2次注射普通激动剂，每日一次普瑞林肽注射取代每日三次注射速效胰岛素，基础胰岛素取代餐时速效胰岛素。这些治疗方案将可能成为未来糖尿病治疗的主流。
来源 ：心血管网
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