那格列奈片说明书


请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：那格列奈片

商品名称：（多种，制药企业自定）

英文名称：Nateglinide Tablets

汉语拼音：Nagelienai Pian

【成份】

本品主要成份为：那格列奈，其化学名称为: N-[（反式-4-异丙基环己基）羰基]-D-苯丙氨酸。

其化学结构式为：               

分子式：C19H27NO3

分子量：317.43

【性状】本品为白色或类白色片。

【适应症】

本品可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。

  那格列奈不适用于对磺脲类降糖药治疗不理想的2型糖尿病病人。

【规格】（视不同制药企业略有不同）

【用法用量】

口服。通常成年人每次60－120mg，一日三次，餐前1－15分钟以内服用，建议从小剂量开始，并根据定期的HBA1c或餐后1－2小时血糖检测结果调整剂量，可逐渐增加剂量至每次180mg。

肝损害患者的剂量：对轻度至中度肝病患者药物剂量不需调整。轻度至中度肝功能不全的2型糖尿病患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比其差别未达到有临床意义的程度。尚未对严重肝病患者服药情况进行研究，因此严重肝病患者慎用那格列奈。

肾损害患者的剂量：肾损害患者无需调整剂量。在中度至严重肾功能不全（肌酐清除率15－50ml/min/1.73㎡）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度。

【不良反应】

1．低血糖：与其他抗糖尿病药物一样，服用那格列奈后，可观察到低血糖的症状。这些症状包括出汗、发抖、头晕、食欲不振、心悸、恶心、疲劳和无力。这些症状一般较轻且较易处理，如需要可进食碳水化合物。临床研究报告显示出现低血糖症状，且证实血糖降低（血糖＜3.3mmol/L）的患者比例为2.4%-7.69%。

2．肝功能：极少患者出现肝酶增高，其程度较轻且为一过性，很少导致停药。

3．过敏：极少有皮疹、瘙痒和荨麻疹等过敏反应的报道。      

4．其他反应：包括胃肠道反应（腹痛、消化不良、腹泻）、头痛、轻微水肿以及乳酸、丙酮酸、尿酸、血清钾升高等。

【禁忌】

那格列奈在下列患者中禁用：

1．对药物的活性成分或任何赋形剂过敏；

2．I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）；

3．糖尿病酮症酸中毒。

【注意事项】

1．低血糖：本品可以引起低血糖现象，其发生的频率与糖尿病严重程度、血糖控制水平、以及病人其他相关情况有关。老年病人、营养不良的病人、伴有肾上腺或垂体功能不全的病人对降糖药比较敏感，易发生低血糖。剧烈运动、饮酒、腹泻呕吐、进食减少、或合用其他抗糖尿病药物时，低血糖的危险性增加。对伴有自主神经病变或合并使用β受体阻滞剂者发生低血糖时难以被认识。那格列奈必须餐前口服，以减少低血糖的危险。病人不准备进食时，不可服用那格列奈。

2．中重度肝功能损害的病人慎用。

3．血糖控制失常：当病人伴有发热、感染、创伤或手术时血糖可以暂时性的升高。此时应使用胰岛素代替那格列奈。那格列奈使用一段时期后，可以发生继发失效或药效减弱。重度感染、手术前后或有严重外伤的患者慎用。

4．本品具有快速促进胰岛素分泌的作用。该作用点与磺酰脲类制剂相同。但本品与磺酰脲类制剂的相加、相乘的临床效果以及安全性尚未被证实，所以不能与磺酰脲类制剂并用。

5．与其他口服抗糖尿病药物合用可增加低血糖的危险。

6．应提醒患者驾驶或操纵机器时采取预防措施避免低血糖。

7．应定期检测血糖。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

那格列奈对小鼠和兔无致畸作用。尚无妊娠妇女服用此药的经验，因此，无法估计人类妊娠时那格列奈的安全性。与其他口服抗糖尿病药物一样，妊娠时不推荐使用那格列奈。

那格列奈口服后可自大鼠乳汁中排出，尽管尚不清楚那格列奈是否从人乳汁中排出，母乳喂养婴儿出现低血糖的可能性是存在的，因此，那格列奈不应用于哺乳期妇女。

【儿童用药】

尚未对那格列奈在儿童患者中使用的安全性和有效性进行评价，因此，不推荐儿童使用那格列奈。

【老年用药】

未观察到老年患者和普通人群间在安全性和有效性方面有差异。此外年龄不影响那格列奈的药代动力学特征。因此对于老年患者没有必要调整剂量。

【药物相互作用】

体外研究表明那格列奈主要通过细胞色素P450酶CYP2C9（70％）代谢，部分通过CYP3A4（30％）代谢。体外实验发现其可抑制甲磺丁脲的代谢，据此判断那格列奈在体内是CYP2C9的潜在抑制剂。体外实验表明该药对CYP3A4的代谢反应无抑制作用。总之，这些发现说明，该药与其他药物间出现具有临床意义的药代动力学方面相互作用的潜在可能性较低。

    那格列奈对下列药物的药代动力学特征无影响：华法令（CYP3A4和CYP2C9的底物）、双氯芬酸（CYP2C9的底物）、曲格列酮（CYP3A4诱导剂）和地高辛。因此合用时无论那格列奈、地高辛、华法令或双氯芬酸均无需调整剂量。同样，那格列奈与其他口服抗糖尿病药物，如与二甲双胍或格列苯脲间不存在具有临床意义的药代动力学方面的相互作用。

    那格列奈与血清蛋白的结合率较高（98％），主要与白蛋白结合。体外用蛋白结合率高的药物进行的替换实验发现它们对那格列奈的蛋白结合无影响。这些药物是：速尿、心得安、卡托普利、尼卡地平、普伐他汀、格列苯脲、华法令、苯妥英钠、乙酰水杨酸、甲磺丁脲和二甲双胍。同样，那格列奈对心得安、格列苯脲、尼卡地平、华法令、苯妥英钠、乙酰水杨酸和甲磺丁脲的血清蛋白结合无影响。

内科医生应考虑一些对糖代谢有影响的药物与那格列奈的相互作用：

口服抗糖尿病药的降血糖作用可被某些药物所加强，这些药物包括非甾体类抗炎药、水杨酸盐、单胺氧化酶抑制剂和非选择性β－肾上腺素能阻滞剂。

    口服抗糖尿病药的降血糖作用可被某些药物所削弱，这些药物包括噻嗪类、可的松、甲状腺制剂和拟交感神经药。

接受那格列奈治疗的患者加用或停用上述药物时应严密观察血糖的变化。

【药物过量】

临床研究显示，逐渐增加那格列奈的剂量至每日720mg共服用7天时患者仍可耐受。无那格列奈过量的临床试验经验。然而，药物过量可增加降血糖作用，出现低血糖症状。对不伴有意识丧失或神经症状的低血糖症状，均可通过口服葡萄糖、调整药物剂量或/和进食来治疗。出现昏迷、癫痫发作或其他神经症状的低血糖反应需静脉注射葡萄糖来治疗。由于那格列奈的蛋白结合率较高，因此透析不是一个将其从血液中清除的有效方法。

【药理毒理】

药理作用

那格列奈为氨基酸衍生物，属口服抗糖尿病药。用于2型糖尿病人的治疗。那格列奈的作用依赖于胰岛β细胞的功能。那格列奈通过与β细胞膜上的ATP敏感性K粒子通道受体结合并将其关闭，使细胞去极化，钙通道开放，钙内流，从而刺激胰岛素的分泌，降低血糖水平。那格列奈促胰岛素分泌作用依赖于血液葡萄糖水平，在葡萄糖水平较低时，促胰岛素分泌作用减弱。那格列奈有高度的组织选择性，与心肌和骨骼肌的亲和力低。

毒理研究

遗传毒性：本品Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验均未表现出致突变作用。

生殖毒性：大鼠给药剂量达600mg/kg（约为患者餐前口服，每日3次，治疗剂量120mg时暴露量的16倍）时，对生育力无影响。大鼠给药剂量达1000mg/kg时（同上，约为临床治疗时暴露量的60倍），未见致畸胎作用。兔给予剂量为500mg/kg时（同上，约为临床治疗时暴露量的40倍），对胚胎发育有不利影响，出现胆囊发育不全或小胆囊的发生率增加。目前尚无充分的和严格控制的孕妇临床研究资料，故怀孕期间不应使用本品，那格列奈可通过大鼠乳汁分泌，其在乳汁与血浆中的AUC 0－48h的比值为1：4。大鼠给予那格列奈1000mg/kg（同上，约为临床治疗时暴露量的60倍），其后代体重较轻。目前尚不知道那格列奈是否在人乳中排出，因为许多药物可从人乳汁中排出，因此那格列奈不宜用于哺乳期妇女。

致癌性：SD大鼠、B6C3F1小鼠连续2年经口给予本品，剂量分别达900mg/kg/日（其AUC暴露量在雄性、雌性动物上分别为人临床治疗剂量下的30倍和40倍）和400mg/kg/日（其AUC暴露量在雄性、雌性动物上分别为人临床治疗剂量下的10倍和30倍）时，均未表现出致癌性。

【药代动力学】

以下数据根据文献资料。

1．吸收和生物利用度：餐前服用那格列奈片后那格列奈迅速吸收，药物浓度平均峰值通常出现在服药1小时内。口服的绝对生物利用度约为72％。每日三餐前给2型糖尿病患者那格列奈60－240mg共1周后，那格列奈显示出线形的药代动力学特征，AUC和Cmax均如此。并且Tmax不依赖于药物剂量。

2．分布：依据静脉给药数据估计的那格列奈稳态分布容积大约是10升。体外研究表明那格列奈大部分（97－99％）与血浆蛋白结合，主要是血浆白蛋白和少量的α1酸性糖蛋白。在那格列奈0.1－10μg/ml的测试范围内其与血浆蛋白结合的能力与药物浓度无关。

3．代谢：那格列奈在清除前主要通过混合功能氧化酶系代谢。在人主要的代谢产物来自于异丙基侧链的羟化，羟化或发生于次甲基碳原子或发生于某一甲基基团，其活性分别较那格列奈低5－6和3倍，较少的代谢产物是那格列奈的二醇、异丙醇和酰基葡萄糖醛酸甙。只有那格列奈的少量异丙醇代谢产物具有活性，强度与那格列奈的相当。细胞色素P450CYP2C9是那格列奈代谢主要的催化剂，其次是CYP3A4，这些结论是用人肝微粒体和含单一表达人CYP同工酶的微粒体进行的体外实验而得出的。

4．排泄：那格列奈及其代谢产物的清除迅速彻底。服药后6小时内大约75％的[C]那格列奈可在尿中回收。大部分（83％）的[C]那格列奈在尿中排泄，另10％在粪便中排泄。大约所服药物的6－16％以原形在尿中排泄。在健康志愿者和2型糖尿病患者中那格列奈血浆浓度迅速降低且那格列奈清除半衰期平均为1.5小时。与较短的清除半衰期相一致，那格列奈剂量加倍至240mg每日3次也无明显蓄积。

5．食物影响  餐后服用那格列奈，其吸收（AUC）程度不受影响。但吸收速度降低，表现为峰浓度（Cmax）降低和血浆达峰时间（Tmax）延迟。因此推荐餐前服用那格列奈。通常餐前1分钟服用，也可餐前30分钟内服用。

【贮藏】遮光，密闭，在干燥处保存。

【包装】聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔装，每板装12片，每盒1板，每盒3板。

【有效期】暂定18个月。

【执行标准】YBH17122004。

【批准文号】(1) 国药准字******

【生产企业】

那格列奈(Nateglinide)为D-苯丙氨酸衍生物，代表了新一代具有氨基酸结构的降糖药物，是治疗2型糖尿病的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物，是目前惟一具有氨基酸结构的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂。

    独特的作用机理

    那格列奈通过与胰腺β细胞膜上的ATP敏感性钾通道(K-ATP)偶联受体相互作用，使浆膜去极化，随即通过电压敏感性L型钙通道的开放，引起钙离子内流和胰岛素分泌。那格列奈引起的胰岛素释放模式类似于正常人在葡萄糖负荷后的胰岛素分泌。那格列奈具有“快开-快闭”的作用机制，起效迅速，与受体的结合时间只有两秒，快速解离，作用短暂，而其它降糖药，如瑞格列奈和格列本脲与受体的结合时间长达3分钟。那格列奈用药后15分钟可恢复接近人体正常状态的初相胰岛素分泌，可控制餐时血糖高峰，不发生低血糖，并可起到保护胰岛β细胞的作用。那格列奈的促胰岛素分泌反应在血糖正常时比血糖浓度较高时明显降低,由于这种迅速可逆的葡萄糖敏感性，那格列奈不引起长时间的胰岛素分泌。

    那格列奈引起的胰岛素分泌比瑞格列奈更快，而维持时间比瑞格列奈和格列本脲短得多。那格列奈不引起长时间的胰岛素释放，因此，可避免促胰岛素分泌的持续刺激而减轻β细胞的负荷。动物模型实验也显示，那格列奈能加强β细胞对葡萄糖的敏感性，而不影响基础胰岛素的分泌。因此，那格列奈“快开-快闭”作用和对葡萄糖敏感的特点使胰岛素只在需要的时候适量分泌，从而避免了慢性胰岛素血症的不利影响。应用膜片钳夹技术的研究证实，那格列奈在大鼠胰腺β细胞K-ATP通道的敏感性显著高于(300倍)心血管组织，提示其对心血管K-ATP通道的作用较小，因而干扰心血管系统功能的可能性也较小。

    药动学特性

    那格列奈口服后在小肠广泛而迅速吸收。正常受试者和2型糖尿病患者的临床药动学研究显示，那格列奈口服后几乎被完全吸收(≥90%)，生物利用度约为72%，存在中等程度的首过效应。口服给药后，血药水平与药物剂量成比例，且迅速而短暂地升高，约1小时达到血药浓度高峰。对健康志愿者餐前短时间内给药，尤其在餐前10分钟内，本品的吸收加强;与空腹状态相比，Cmax下降34%而Tmax延长22%。那格列奈与血浆蛋白广泛结合，且不依赖于血药浓度，稳态分布体积约为10.5升。

    口服后经一系列代谢过程排出体外，其主要代谢产物的降血糖效力为母体化合物的1/4~1/7。本品及其代谢产物可迅速而完全地消除，其消除半衰期约为1.3小时。主要消除途径是肾脏(约85%)，24小时内可完全消除，约16%的药物在尿液中以原形排出，33%主要以羟基代谢产物排出，29%以小分子代谢产物排出。重复给药尚未见本品在体内蓄积或残留。

    临床疗效观察

    广泛的临床前和临床研究已证实了那格列奈的有效性。研究显示，那格列奈能恢复2型糖尿病患者缺失的初相胰岛素分泌。餐前即刻服用可使胰岛素的分泌随着血糖水平的升高而迅速启动。在相对较短的时间内，胰岛素浓度迅速达到峰值并很快恢复到基线水平。这种“快开-快闭”的胰岛素作用有效降低了2型糖尿病患者的餐时血糖高峰，减少了出现高胰岛素血症和低血糖的危险。Ⅱ和Ⅲ期临床研究显示，那格列奈120毫克和180毫克餐前服用，具有持续的临床效果，同时对空腹血糖也有中等程度的降低作用。120毫克可作为最佳剂量，无需调整。对于2型糖尿病患者，在此剂量时，可以观察到胰岛素的迅速释放，从而有效降低餐时血糖高峰，同时糖基化血红蛋白和空腹血糖也从基线水平明显下降，且不影响其耐受性。

    安全性评价

    那格列奈安全性较好，在一项包括有506例2型糖尿病患者临床研究中，55例(10.9%)出现不良反应，主要为空腹感、出冷汗等低血糖症状和消化道排气增加、腹部饱胀感等消化道反应。有27例(5.3%)实验室指标出现异常，主要为乳酸上升、丙酮酸上升及谷氨酰转肽酶上升等。

2008年06月01日作者：王广宇 朱旅云 单巍 冯凭 郑宝忠 袁群 吴石白 吕肖锋 郑纪红

作者单位：050082 石家庄 白求恩国际和平医院（王广宇，朱旅云，单巍）； 300000 天津 天津医科大学总医院（冯凭，郑宝忠）；100730 北京 空军总医院（袁群，吴石白）； 100680 北京 北京军区总医院（吕肖锋，郑纪红）

《白求恩军医学院学报》2008年4月6卷2期 论 著

  【摘要】  目的 观察国产那格列奈治疗2型糖尿病的有效性和安全性。方法 随机入组2型糖尿病患者240例，试验组（那格列奈组）和对照组（瑞格列奈组）各120例。采用随机、双盲、那格列奈与瑞格列奈平行对照的研究方法，进行为期12周的临床研究。结果 与（基础值0周）比较，12周试验组HbA1c下降1.53%，空腹血糖下降1.39 mmol/L，餐后2 h血糖下降3.92 mmol/L；对照组糖化血红蛋白（HbA1c）下降1.48%，空腹血糖下降1.68 mmol/L，餐后2 h血糖下降3.51 mmol/L。治疗12周中，生命体征、实验室检查指标均未见有临床意义的变化。结论 国产那格列奈可使2型糖尿病人HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖显著下降，且安全性和耐受性较好，其临床作用不次于瑞格列奈。

【关键词】  那格列奈； 2型糖尿病； 治疗

    那格列奈是一种新型口服降糖药，为苯丙氨酸类化合物，属非磺脲类促胰岛素分泌剂［1，2］。国外资料表明［3，4］，该药起效迅速、作用时间短、降糖效果佳、不良反应（尤其低血糖）少且轻。白求恩国际和平医院内分泌科对国产那格列奈进行Ⅱ期临床研究，以观察其治疗2型糖尿病的有效性和安全性。

    1  材料、对象与方法

    1.1  试验设计  采用随机双盲双模拟、那格列奈片与瑞格列奈（1：1）平行对照、多中心研究方法，整个试验过程历时14周。

    1.2  受试者选择

    1.2.1  入选标准  确诊为2型糖尿病患者（符合1997ADA标准）；年龄30～70岁，男女不限；19＜体重指数(BMI)＜30；入选前1个月内未使用瑞格列奈、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、磺脲类降糖药和胰岛素治疗者；在饮食控制与运动治疗，或饮食控制、运动治疗与双胍类或α糖苷酶抑制剂药物治疗，病情稳定至少1个月，两次空腹血糖值在7.0～13.0 mmol/L者；入选前3个月内未参加任何药物试验者；无严重心、肝、肾疾病者；育龄女患者有避孕措施者。受试者都了解试验全过程，自愿参加，并签署知情同意书。

    1.2.2  排除标准  肝功异常，ALT、AST为正常上限2倍以上者；肾脏损害，血肌酐≥133 μmol/L者；严重慢性胃肠道疾病患者；严重心脏病患者，如心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死者；血压SBP≥170 mm Hg和/或DBP≥95 mm Hg者；近4周内使用过影响糖代谢的药物或研究者认为可能干扰参加研究或评估的任何疾病。

    1.3  药品、试剂与仪器  试验药物那格列奈片：规格30 mg/片，批号030701，湖北丝宝药业有限公司生产，有效期2年，在室温、干燥、避光条件下贮存。对照药物瑞格列奈片：规格0.5 mg/片，批号030705，连云港豪森制药有限公司生产。糖化血红蛋白（HbA1c）检测采用毛细血管法，应用高压液相仪测定；日本日立7170S全自动生化测定仪；指尖血糖测定采用美国强生公司稳豪血糖仪，2次/人，取平均值。

    1.4  分组与服药方法  历时14周，分3个阶段：符合入选条件的患者用整体分层区组随机化方法，随机分入那格列奈组和瑞格列奈组。第1阶段为清洗期，原有服药习惯不变；完成第1阶段观察期末，空腹血糖与初筛时差值≤2.0 mmol/L者，进入为期12周的临床试验，接受治疗。第2阶段为8周的剂量调整期，接受治疗并将调整至最适剂量。第3阶段为4周的剂量维持期。

    初始用药(0周)：3餐前10 min各服常规用药1袋。

    服药2周后：空腹血糖3.5～13.0 mmol/L者剂量不变; ＞13.0 mmol/L者3 d内复查，仍>13.0 mmol/L者退出试验；＜3.5 mmol/L者3 d内复查，仍＜3.5 mmol/L者退出试验。

    服药4周后：空腹血糖3.5～8.5 mmol/L者剂量不变；＞8.5 mmol/L且＜13.0 mmol/L者，3餐前10 min各服常规用药1袋及第一次加量药物1袋；＞13.0 mmol/L者3 d内复查，仍＞13.0 mmol/L者退出试验；＜3.5 mmol/L者3 d内复查，仍＜3.5 mmol/L者退出试验。

    服药8周后：空腹血糖3.5～8.5 mmol/L者剂量不变；＞8.5 mmol/L且＜13.0 mmol/L者，3餐前10 min各服常规用药1袋、第1次加量药物1袋及第2次加量药物1袋；＞13.0 mmol/L者3 d内复查，仍＞13.0 mmol/L者退出试验；＜3.5 mmol/L者减去第1次加量药物。最大服药剂量：那格列奈360 mg/d，瑞格列奈4.5 mg/d。

    试验期间，可继续使用伴随用药（符合入选标准的药物），但治疗剂量和给药方法维持不变，并在CRF中记录。

    1.5  观察指标及评价指标  每次随访均详细询问病史，进行体格检查并记录不良事件。

    一般体检项目：身高、体重、血压、心率等全身系统检查；血、尿常规化验和心电图；肝肾功能及血脂。若治疗结束时出现有临床意义的异常，2周后随访复查，在清洗期及治疗结束后进行。

    有效性评价：①主要指标：统一服用75 g方便面餐后2 h血糖及HbA1c与试验前相应指标；该血糖及HbA1c值与使用对照药所测值进行比较，评价是否与对照药有相同疗效。②次要指标：空腹血糖、血脂水平。

    1.6  安全性评价  实验室检查是否异常和不良事件发生率。

    1.7  数据处理  用ITT和PP分析；经检验呈正态分布数据采用均数±标准差表示；统计分析将采用SAS6.12统计分析软件；用t检验、卡方检验、秩和检验、CMH卡方检验和协助方差分析；所有的统计检验均采用双侧检验。

    2  结果

    2.1  一般情况  共随机入组受试者240 例，那格列奈组、瑞格列奈组各120例，均为已确诊的2型糖尿病患者；完成试验全部访视者230例，其中那格列奈组114例，瑞格列奈组116例，试验期间脱落10例。全部（240例）患者进入安全性人群和意向治疗（ITT）人群，217例患者进入符合方案（PP）人群，其中那格列奈组106例、瑞格列奈组各111例。治疗前，两组病例人口学特征（包括性别、年龄、身高、体重）、生命体征和HbA1c等多项指标无统计学差异，治疗过程中及调整剂量后，两组服药剂量组别差异无统计学意义。

    2.2  HbA1c和餐后2 h血糖变化  以基线为协变量、考虑中心作用的协方差分析结果显示，那格列奈组和瑞格列奈组两组HbA1c、餐后2 h血糖变化差异无统计学意义（P＞0.05），两组具有可比性。治疗12周后，两组餐后2 h血糖均较治疗前显著下降，其中那格列奈组下降3.92 mmol/L，瑞格列奈组下降3.51 mmol/L，两组下降值间比较无显著性差异（P＞0.05）；治疗12周后，两组HbA1c均较治疗前显著下降，差异有统计学意义，其中那格列奈组下降1.53%，瑞格列奈组下降1.48%，两组下降幅度上比较无显著性差异（P＞0.05）。

    2.3  空腹血糖及血脂  用药12周后，两组空腹血糖均较治疗前显著下降，差异有统计学意义，那格列奈组下降1.39 mmol/L, 瑞格列奈组下降1.68 mmol/L，两组下降幅度上比较无显著性差异（P＞0.05）。用药12周后，两组甘油三脂与胆固醇较治疗前无显著下降，两组间比较无显著性差异（P＞0.05）。

    2.4  药物不良反应评价  治疗前后那格列奈组和瑞格列奈组的血常规、尿常规、生化和心电图异常比较未见显著性差异。用药后两组出现与研究药物有关不良事件共15例次，其中那格列奈组7例次，瑞格列奈组8例次，多为轻中度不良事件，多数可自行缓解。不良事件中，那格列奈组轻度低血糖反应2例，轻度恶心2例、中度腹泻、轻度腹胀、轻度大便性状改变各1例；瑞格列奈组轻度低血糖1例，轻度腹胀2例，轻度便秘1例，轻度腹泻1例，轻度转氨酶增高2例，轻度大便性状改变1例。两组间比较无显著性差异。

    3  讨论

    据文献报道［5］，与传统磺酰脲类药物相比，那格列奈具有自身特点，降糖机理是通过关闭胰岛β细胞膜上的ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加，从而刺激胰岛素分泌。那格列奈起效快，作用持续时间短，可产生迅速而短暂的促胰岛素分泌作用，餐前服用，餐后40～90 min血糖水平显著下降，之后与安慰剂相当。本试验研究发现，那格列奈组餐后2 h血糖下降值3.92 mmol/L，疗效确切。

    那格列奈片已先后在美国和日本完成临床研究，对80例2型糖尿病患者临床研究表明餐后血糖水平改善率68.8%，餐后2 h血糖值降低2.93 mmol/L，HbA1c降低0.69%，连续服用本品治疗1年后，血糖水平稳定。另外本试验证实，空腹血糖下降1.39 mmol/L，治疗前后有统计学差异。以上结果说明那格列奈对空腹血糖仍有较好的降低作用，考虑与血糖对胰岛细胞毒性作用的缓解有关，继发降低空腹血糖［3］。

    那格列奈又称“即时餐饮调节剂”，正由于其独特的机制，每次进餐时服用，不进餐则不用，这种给药方式对于生活饮食不规律的患者来讲不必严格遵守进餐时间，十分方便。药代动力学性质优良，那格列奈在体内迅速吸收和消除，且在体内无蓄积，口服60 mg本品血药浓度大峰时间约为30 min，半衰期约为1 h，约70%经粪便排泄，使这种药物仍可用于肾功能不全的糖尿病患者。作用集中于与饮食相关的葡萄糖负荷，可有效降低空腹和餐后高血糖，而对餐后高血糖的作用强于空腹。在葡萄糖存在时，这使得其作用主要集中与于饮食相关的葡萄糖负荷。长期服用磺酰脲类药物可明显降低空腹血糖水平而对餐后血糖水平影响较小。

    为期12周的随机、双盲、平行对照、多中心临床研究，证明了国产那格列奈片与对照药瑞格列奈相比同样具有明显的降低HbA1c、餐后2 h血糖和空腹血糖的作用，其安全性指标及不良事件发生情况与对照药连云港豪森制药有限公司生产的瑞格列奈无明显统计学差异。

    总之，经多中心临床试验表明，国产那格列奈治疗2型糖尿病是安全有效的。