作者： S O. EBBESSON, M E. TEJERO, W S. HARRIS, L O. EBBESSON, R B. DEVEREUX, J W. MACCLUER, R R. FABSITZ,
ADVANCE研究是在2型糖尿病患者中进行的迄今为止规模最大的评价强化降糖和强化降压对大血管及微血管事件影响的随机、对照试验，其降压的结果已在去年9月ESC年会上公布。在刚刚结束的美国68届ADA大会上，公布了期待已久的强化降糖最新研究结果，发现将HbA1C降低至6.5%可以降低20%的肾病发病风险。同时指出，强化控制血糖并没有任何死亡风险增加的证据。
ADVANCE研究背景
糖尿病是对世界人口的健康产生巨大威胁的几个病种之一。目前全世界有大约2亿5千万的糖尿病患者，这一数字在2025年可能上升至3亿8千万。血糖升高水平是2型糖尿病患者发生大血管和微血管并发症的重要决定因素。许多队列研究（即观察性研究）和随机试验提供的可靠证据表明，2型糖尿病患者血糖水平与心血管危险程度呈连续正相关。大多数关于血糖控制与血管保护的证据来自UKPDS研究。临床指南建议，2型糖尿病患者应严格控制血糖以预防血管并发症，HbA1c的目标是降至6.5%或7%以下，但这些建议缺乏大规模临床试验的证据支持。UKPDS证明，随着HbA1c水平下降心肌梗死和微血管并发症的危险降低：HbA1c每下降1个百分点，心血管事件减少18%，心肌梗死减少16%，微血管事件则下降25%。新近公布的随机试验Steno-2表明，采用多因素综合干预的方法可使2型糖尿病患者的主要终点事件（包括大血管疾病）下降>50%。综合干预措施包括：二甲双胍缓释片，联合治疗更加严格地控制血压，他汀治疗强化降脂等。但该研究最终未能从统计学的角度证明降低血糖可以显著减少大血管事件，而仅仅表现出减少的趋势。
总之，上述研究的数据表明，控制血糖，降低HbA1c，可以减少微血管并发症；但控制血糖能否降低大血管事件尚不明确，有待大规模临床试验如ADVANCE研究的证实，而ADVANCE研究的假说正是控制血糖能够降低大血管事件。
独特设计打造革命性研究
ADVANCE研究是一个析因，多中心，随机对照实验。入选了世界范围内20个国家214个中心的11140名具有高危因素的2型糖尿病患者，并且随机分配到固定小剂量培哚普利和吲哒帕胺制剂组、安慰剂组和强化的缓释格列齐特降低血糖组、标准方案降低血糖治疗组。随访平均5-6年。受试者平均年龄66岁，女性占43%，平均BMI为28%，平均血压145/81mmHg（如图所示）。患者46%来自欧洲，37%来自亚洲，13%来自澳大利亚和新西兰，4%来自北美，其中中国参与患者数最大，接近总人数的30%（如图所示）。研究开始时，32%受试者已经发生过心血管事件，如中风或心脏病发作。由于存在微量白蛋白尿、增生性糖尿病视网膜病变、吸烟、TC升高、HDL降低使得患者具有更高风险。
ADVANCE研究目的是观察在成年的2型糖尿病患者中进行强化血糖和降低血压控制治疗是否比常规的方法能更好的低全部并发症的风险。两个主要终点分别为：一为死亡和大血管并发症（包括死亡、心血管疾病死亡、非致死性心脏病发作及非致死性中风）；二为微血管并发症（包括新发或肾脏疾病恶化(肾病)或糖尿病眼部疾病(视网膜病变)），并详细说明所有终点都将单独或共同进行分析。
参与者特征基线
随机化参与的国家
ADVANCE研究研究组织机构包括：由悉尼的国际协调中心（乔治国际健康学院）和5个分别位于北京，伦敦，墨尔本，蒙特利尔和乌德勒支地区协调中心来管理。每个协调中心要对1-2个国家的临床观察点进行负责。
划时代的研究结果
强化降糖的结果：使用缓释格列齐特和其它需要的药物进行强化血糖控制，可以降低患者严重并发症的发生。以下是更多的细节，关于缓释格列齐特和其他药物进行强化血糖控制的作用。将平均糖化血红蛋白降低至6.5%是安全的血糖控制方法。将总的严重糖尿病并发症风险显著降低10%，肾脏疾病的风险降低21%，将发展为大量蛋白尿（心血管疾病的确定指标）的风险降低30%。此外可能存在降低心血管病死亡风险（12%）的正向作用，虽然还没有统计学意义。
强化降压的结果（去年已告知）：ADVANCE研究显示降压-百普乐（培哚普利/吲哒帕胺）可以将总死亡率显著降低14%，将心血管死亡率降低18%。经过百普乐5年治疗，每79个患者中有1个因为干预避免死亡。另外，接受百普乐治疗可以将总的冠脉风险显著降低14%，将肾脏事件降低21%。那就意味着接受百普乐5年治疗后，每75个患者有1个避免冠脉事件发生，每20个患者有1个避免肾脏事件发生。
探索未知，铸就循证之路的里程碑
ADVANCE研究是在2型糖尿病患者中进行的迄今为止规模最大的评价强化降糖和强化降压对大血管及微血管事件影响的随机、对照试验。其研究结果超出了我们现有的证据，显示将HbA1C降低至6.5%是一种安全、有效地降低严重并发症风险的方法。此外，在ADVANCE研究中我们并未发现更多低血糖的发生，提示降低血糖水平是阻止严重并发症发生的安全有效方法。
ADVANCE研究发现强化血糖控制能够降低肾病发生发展的风险达21%，明确了目前强化控制血糖方法在防止糖尿病微血管并发症方面具有重要作用。
ADVANCE研究与近期停止的ACCORD研究不同，在ADVANCE中，没有证据显示接受强化治疗可以增加死亡率，而ACCORD研究由于强化治疗组死亡率增加，在今年早些时候终止了强化干预。
ADVANCE研究还发现，尽管强化控制血糖后大血管事件（包括心脏病发作、中风和心血管疾病死亡），有改善的趋势，但并没有明显降低，提示控制血糖本身预防2型糖尿病大血管并发症的作用较小，对2型糖尿病的合理治疗还应包括针对脂代谢治疗和抗高血压治疗在内的多重危险因素综合治疗。
ADVANCE研究的入选者近1/3来自中国的49个中心，覆盖面较广，故其研究结果对中国糖尿病患者也具有普遍意义，对该研究的深入理解可帮助中国的临床医生进一步完善糖尿病治疗策略。
