胰岛素、胰岛素样生长因子-1及其类似物的临床应用

环磷酸腺苷（cAMP）是众所周知的第二信使，细胞内cAMP浓度增加可以调节物质的分解代谢。胰岛素通过活化一种或多种磷酸二酯酶，使cAMP水解为5’-AMP，从而降低细胞内cAMP浓度，抑制一系列分解代谢作用。细胞内低cAMP浓度是胰岛素的一种重要受体后作用，可抑制糖原、脂肪、蛋白质及其他物质的分解，并可作为一种生长刺激物，促进某些特定细胞的生长和增殖。

【胰岛素】
一、胰岛素的生理和药理作用

（一）胰岛素与脂肪代谢    高浓度的胰岛素能刺激肝脏中脂肪的合成。胰岛素能激活脂蛋白酯酶，促进乳糜微粒及甘油三酯的水解，释放出游离脂肪酸为脂肪组织利用，合成脂肪。此外，胰岛素抑制细胞内的酯酶活性，抑制脂肪分解。故在高胰岛素血症时，肝脏内脂肪含量增加，而血游离脂肪酸浓度下降[1]。在脂肪细胞中，胰岛素促进葡萄糖进入脂肪细胞，使游离脂肪酸酯化成为甘油三酯；在骨骼肌细胞中，胰岛素也有类似作用。胰岛素抵抗可以引起骨骼肌细胞内甘油三酯堆积[2]。在机体的脂肪代谢过程中，胰岛素的抗脂肪分解、促进甘油三酯合成、脂肪合成及脂肪分解的净效应是增加机体总的脂肪含量。

除对脂肪代谢的作用外，胰岛素对循环中酮体浓度有较强的抑制作用，在DM酮症时，由于体内胰岛素浓度极低，脂肪动员增加而使β-羟丁酸、乙酰乙酸堆积，引起酮症酸中毒。胰岛素还可以促进肌肉组织摄取和氧化酮体，降低血酮体水平。

（二）胰岛素与蛋白质代谢    胰岛素增加组织对氨基酸的摄取，可促进大多数氨基酸转运进入肌肉细胞，刺激蛋白质合成，抑制蛋白质分解，并可减少组织中氨基酸含量，特别是支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸等的输出。在蛋白餐同时给予葡萄糖时，由于葡萄糖和氨基酸对胰岛素分泌刺激具有协同作用，肌细胞对支链氨基酸的摄取和肌蛋白的合成明显增加，故此时血浆支链氨基酸水平较单纯蛋白餐后更低。在胰岛素绝对缺乏时，血清酪氨酸、亮氨酸及异亮氨酸浓度升高，蛋白质分解增加，合成减少，使体内蛋白质不断消耗，导致消瘦。

（三）胰岛素和细胞增生    胰岛素除对机体的物质代谢有明显影响外，它还是一种生长刺激因子，可以刺激活化有丝分裂蛋白激酶通道，促进DNA的合成而引起某些细胞的增生。Kribben等报道，胰岛素与上皮生长因子有协同作用，引起鼠肾近曲小管上皮细胞增生[3]。高浓度的胰岛素作用于皮肤角质细胞，引起增生，导致黑棘皮病；作用于卵巢组织，使卵巢类固醇激素合成增多；作用于心脏，导致血管平滑肌细胞增生[4]。还有大量报道指出，不管是在体内或体外培养，胰岛素抵抗、高胰岛素血症均可引起血管内皮细胞、平滑肌细胞及成纤维组织增生，使血管壁增厚[5~7]，与DM大血管病变的病因学密切相关。另外，胰岛素通过对GH-IGFs轴的调节，可以促进青少年，特别是有T1DM患者的生长发育[8~9]。

（四）胰岛素和动脉粥样硬化    胰岛素抵抗和高胰岛素血症可诱导动脉壁细胞成分血管内皮细胞和平滑肌细胞的生长和增殖；并且使血管平滑肌细胞中的胆固醇合成增加，促进低密度脂蛋白受体的活性；促进肝脏合成极低密度脂蛋白，使血清甘油三酯浓度增高，高密度脂蛋白降低，引起脂肪代谢紊乱。高胰岛素血症还可促进肾小管对钠的重吸收，干扰钙离子的膜转运，使细胞内游离钙离子浓度增高，血管张力增加；同时可增加交感神经活动，心率加快，心肌收缩力增加，心输出量增加；并且可影响纤维蛋白溶解作用，使纤维蛋白水解酶原激活剂的抑制物（PAI）明显增多。另外，细胞间粘附分子I是潜在的心血管危险因素，有报道高胰岛素血症可使其释放增加，血浓度上升。以上各种因素联合作用，使胰岛素抵抗患者动脉粥样硬化的发病率明显增高，DM代谢紊乱控制后，胰岛素敏感性增加，使高胰岛素血症得到改善。

二、胰岛素非降糖作用的临床应用
胰岛素除降糖作用外，其促进细胞分裂与生长及对神经系统的调节作用（神经元样作用）在临床上也有多种用途：①外科感染及创面愈合，用胰岛素40U加生理盐水10ml、庆大霉素4万U配成外用溶液，每日或隔日换药；可以治疗各种术后伤口感染及慢性溃疡。DM皮肤溃疡者可用胰岛素10U加庆大霉素8万U、生理盐水10ml，外敷创面，每日2~3次；一般湿性溃疡可愈合，干性溃疡效果欠佳。②烧伤感染创面，用胰岛素12U加生理盐水20ml，湿敷创面，外加凡士林纱布包扎，每日或隔日换药一次。Polaprezine [N-(3-aminopropionyl)-L-histidinato Zinc] 可促进胃粘膜病损的愈合，据研究认为与提高胃粘膜的IGF-1 mRNA表达有关[10]。Polaprezine中含有锌离子，也可能与锌的作用有关。Greenway等报道，局部应用普通胰岛素制剂处理皮肤创面，可促进创面愈合（2.4±0.8天），并认为这是胰岛素和锌共同作用的结果[11]。③肛裂，胰岛素20U加生理盐水0.5ml，混合后喷洒创面，灭菌纱布湿敷，外加凡士林纱布包扎，每日或隔日换药1次。④急性放射病早期治疗，照射后6~12h，皮下注射。实验证明，胰岛素可使受照射小鼠存活率提高，具有临床价值。⑤冠状动脉搭桥术，在冠脉搭桥术前心肌麻痹术时使用胰岛素10U加葡萄糖液（42~84mmol/L），可以改善心肌代谢，并可加快搭桥术后心室功能的恢复，提高高危病人如不稳定心绞痛，近期发生过心肌梗死及左室功能衰竭者的术后存活率。⑥急性心肌梗死及休克，葡萄糖-胰岛素-钾离子溶液（GIK）可明显缩小心肌梗死范围、降低死亡率[12]，抗心律失常作用亦优于心得安；同时GIK液输注对出血性休克、心源性休克及感染性休克均有保护作用。⑦重型肝炎，用胰高血糖素1mg、胰岛素8~12U加入静脉输液中滴注，可提高重症肝炎的生存率。⑧肝硬化腹水，胰岛素8U、10%氯化钾10ml加入5%~10%葡萄糖液500ml，静脉滴注；每日一次，14日为一疗程，停药1周，同时适当补充维生素C和B族维生素，总有效率可达100%。⑨肝硬化，用胰岛素8U/d，皮下注射，用药1周停药1周为一个疗程，四个疗程可缓解症状，降低黄疸，促进蛋白质合成，改变白/球蛋白倒置状况，延长生存期。⑩胃下垂，清晨5时皮下注射胰岛素，用量以4U开始，逐日加大剂量，最后可用至40U/d，注射后2h进餐，疗程40d，有效率为95.8%。⑾慢性肾功能衰竭，胰岛素10U加入10%葡萄糖500ml，静脉滴注，每日一次，配合综合治疗可提高疗效。⑿脑梗死，用胰岛素8~12U加入10%葡萄糖500ml，静脉滴注，另外，用氯化钾口服4周，总有效率为90.91%。⒀慢性实质性腮腺炎，二甲亚砜湿敷腮腺区，进食后10~20分钟将含有胰岛素2U的溶液4~5ml含在口内，摇动舌部使药液浸湿全部口腔粘膜，1~2分钟后咽下；再用5%泛酸钙溶液含漱、浸湿口腔粘膜，每日3~4次，疗程60d。⒁ 厌食，午餐前或晚餐前30分钟，皮下注射胰岛素4~6U，每日一次，用药7~15d，总量60~90U，总有效率为89.7%，可有头晕、出汗，进食后症状消失。⒂ 痤疮，用生理盐水和胰岛素配成2U/ml液体，囊内注射0.5~1ml，每日一次，有效率达100%。⒃ 褥疮，用1.5%胰岛素溶液封闭或外敷，可抗炎、消肿，促进创面愈合。⒄ 婴幼儿腹泻，静脉滴注胰岛素4~16U/d（0.5~1U/kg）。每日1次，有效率为89.7%。⒅ 高血钾，胰岛素12U加入10%葡萄糖500ml中，静脉滴注，可使血钾离子进入细胞内，降低血钾。⒆ 低血钾软瘫反跳，胰岛素6~8U，每次静脉注射，2~3日为一疗程，可使钾离子转入细胞内固定，纠正细胞内缺钾，起到稳定血钾作用。⒇ 神经衰弱，胰岛素4~6U加生理盐水1ml，双侧足三里穴位注射，每日1次，10d为一疗程，停药2~3d，重复，一般应用三个疗程可治愈。

【胰岛素样生长因子】

一、概述
胰岛素样生长因子-1（IGF- 1）属于胰岛素样生长因子家族(IGFs，包括胰岛素、IGF-1和IGF-2)成员，因与胰岛素具有结构同源性，且在许多组织中具有类似于胰岛素的作用而得名。人类IGF-1基因位于12号染色体。人体内许多组织可以合成、分泌IGF-1。1976年Rinderknecth从人血清中分离出IGF-1，但循环中的IGF-1主要由肝脏合成，在体内的表达受到（GH）的调节，故IGF-1也是一种生长介素[13，14]。
IGF-1是由70个氨基酸组成的单链多肽，分子量7649 Da，与胰岛素原有50%的序列相同。它在循环中仍保留相应于C肽的部分，并有一延长的羧基端。人IGF-1在循环中的浓度约为25nmol/L，99%的IGF-1与胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）结合。已发现的IGFBP至少有6种，IGFBP相关蛋白（IGFBP-rp）有9种，95%以上的IGF-1与IGFBP-3结合，其余的主要与IGFBP-1、IGFBP-2结合[15，16]。IGFBP主要在肝脏合成，只与IGFs特异结合，而不与胰岛素结合。IGFBP通过与IGF-1受体竞争结合而调节IGF-1的功能。

IGF-1通过其受体发挥作用。与IGF-1结合的受体主要有两种：IGF-1受体和IGF/胰岛素杂合受体。IGF-1受体的基因位于15号染色体，它的结构与胰岛素受体的结构相似：由2个α亚基（706个氨基酸，相对分子量约140kD）和2个β亚基（626个氨基酸，相对分子量约95kD）通过二硫键连接而成的四亚基结构。α亚基位于细胞外，是配体结合部位，对IGF-1的亲和力高（kd 0.2~1.0nmol/L）。β亚基包括穿膜部分和细胞内部分，细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。当受体和配体结合后，激活胰岛素受体底物-I（IRS-I），IRS-I再与细胞内其它传递信息的物质作用，从而产生生物学效应。IGF/胰岛素杂合受体与IGF-1结合的亲和力与IGF-1受体相似。激活IGF-1受体和胰岛素受体在细胞内引起相似的初始反应。但胰岛素主要调节代谢，而IGF-1主要调节生长和分化，它们在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚[13~16]。
IGF-1的生物学活性受IGF-1受体和IGFBP的调节。某些IGFBP对IGFs的亲和力比IGF受体更强，因而可阻断IGFs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低IGFBP对IGFs的亲和力，增加游离IGFs浓度，从而导致IGFs与IGF-1受体的结合增加，其生物学作用随之增强。人体内存在着GH/IGF-1轴，血清中的IGF-1浓度受GH调节。GH通过肝脏GH受体促进肝脏IGF-1基因的表达，从而促进IGF-1的合成和释放；而IGF-1对GH基因也有重要的信号作用，可反馈抑制垂体合成、释放GH。IGF-1受体的过度表达可加强IGF-1对GH的抑制。血清IGF-1的浓度和血清GH水平在24h内大致平行[14~16]。

IGF-1的生物学作用广泛，能模拟GH的某些生物学效应，如促进细胞增殖和分化，促进生长，抑制细胞凋亡；同时也具有类似胰岛素的代谢活性，如促合成代谢，降低血糖；还能调节免疫功能，参与神经再生，骨的生长、修复及重建，以及肿瘤的发生与发展过程。IGF-1对胚胎发育是必需的，它在胚胎发育过程中的作用比GH更重要：GH或GH受体基因突变时，胚胎发育仅稍微迟缓，而IGF-1基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后。1996年Woods等报告了1例IGF-1基因缺失的纯合子男婴，胚胎发育严重滞后，身高和体重比正常均值分别低3.9倍和5.4个标准差[14，15]。

器官和组织局部也可产生IGF-1。局部的IGF-1通过自分泌、旁分泌的方式发挥作用，在肾脏、骨骼和神经等器官和系统有着重要作用。在肾脏，IGF-1扩张阻力血管、增加肾小球滤过率、增加肾小管钠、磷的吸收。动物试验发现：IGF-1可延缓肾衰的进展。局部IGF-1仅部分地受GH调节。骨中IGF-1的产生受GH、甲状旁腺激素（PTH）和性激素调节。在生殖系统，性激素是局部IGF-1生成的主要调节因子[14，15]。

二、治疗应用

随着重组人IGF-1(rh IGF-1)的研制成功，以及对IGF-1相关疾病认识的深入，广泛的生物学作用为IGF-1作为多种疾病的治疗药物提供了基础。

（一）Laron综合征[17]    Laron综合征患者缺乏功能性的GH受体，从而不能对GH发生正常的反应。这类患者血清IGF-1水平很低，IGFBP-3降低，GH增高，生长缓慢，身材矮小。因GH受体异常，故对外源性GH不敏感。研究表明，IGF-1可促进对GH不敏感患者的生长。1992年，Laron等[18]首次报告应用IGF-1皮下注射120~150μg•kg-1•d-1治疗5名患病儿童，发现7d后胶原蛋白III显著增加，血胆固醇、天冬氨酸转移酶、乳酸脱氢酶及胰岛素等降低。1例Laron综合征男孩患者，注射GH 6月后其身高无任何变化，但用IGF-1治疗的近2年中，却以每年10cm的速度长高。Laron综合征患者用IGF-1治疗后，其身高由治疗前的每年增长2.8~5.8cm提高到治疗期间的每年平均13.6cm，同时可见患者的体脂减少。在幼小患者中，还可观察到大脑发育、头围增加。新近研究表明，IGF-1可通过对软骨作用而促进身高增长[19]。IGF-1对成年人的Laron综合征患者的体脂分布，蛋白质和糖代谢亦有良好影响[20]。

IGF-1尚可用于治疗非Laron型矮小症和由于使用GH产生GH抗体所引起的GH不敏感综合征。某些原发性身材矮小者也存在GH受体及受体后异常，用IGF-1治疗比用GH效果好，且无用GH治疗可增加糖耐量异常或DM发生的风险。用IGF-1治疗因使用GH产生GH抗体所致外源性GH敏感性降低者，身高增长速度与Laron综合征接受IGF-1治疗的效果相似[14，15]。

（二）胰岛素抵抗和DM[13]    在1型和T2DM中，GH/IGF-1轴是异常的，GH增高、IGF-1降低，常存在GH抵抗和一定程度的胰岛素抵抗，从而影响高血糖控制。对于1型和T2DM，应用IGF-1均可以改善血糖控制，并通过降低血清GH而改善胰岛素抵抗。对T2DM患者，IGF-1可减少胰岛素分泌，防止高胰岛素血症，提高胰岛素受体的表达。对于T1DM患者，IGF-1与胰岛素联合应用可改善病情，小剂量皮下注射IGF-1能减少胰岛素的日需要量和血糖的波动，降低血胰岛素、C肽和GH水平。对于T2DM患者，IGF-1降低空腹和24h平均血糖水平，空腹甘油三酯水平及胰岛素和C肽水平，改善胰岛素的敏感性[21]。

IGF-1已用于治疗严重的胰岛素抵抗。对A型胰岛素抵抗患者，静脉注射IGF-1 100μg/kg，每日2次，共4周，降低空腹和24h平均胰岛素水平60%~80%，降低血糖和甘油三酯，改善糖耐量[22]。对T1DM治疗过程中出现的严重胰岛素耐药性，大剂量IGF-1可以恢复胰岛素敏感性，从而改善代谢紊乱。Usala等[23]曾报告1例16岁女性，胰岛素用量每h1000单位尚不能控制血糖，纠正酮症。用rhIGF-1前，血糖41.8mmol/L，pH 7.29，血胰岛素1550mU/L，血酮体强阳性。用rhIGF-1 100μg/Kg静脉注射，45分钟后再用上述剂量，再45分钟后用500μg/kg静脉注射。20分钟后，血糖8.8mmol/L，pH 7.4，血酮体阴性。之后每周一次rhIGF-1 500μg/kg静脉注射，胰岛素的敏感性逐渐恢复。
IGF-1改善胰岛素抵抗的机制仍不清楚。但胰岛素受体基因变异及受体缺陷者对IGF-1治疗有反应。IGF-1改善胰岛素敏感性的可能机制有：①IGF-1可反馈性地抑制GH分泌，减少它对胰岛素作用的拮抗；②IGF-1可能阻止胰高糖素分泌，减少它对胰岛素的拮抗；③IGF-1可能对胰岛素反应性组织具有直接作用[21]。

（三）骨质疏松症    随着增龄、绝经年限延长，血清GH、雌激素下降，IGF系统中促骨形成因子含量减少，骨形成抑制因子或破骨细胞活性增强。经测定随年龄的增长，股骨颈中IGF-1、BGP含量明显下降，小梁骨中IGF-1水平显著低于皮质骨；绝经后妇女血清IGF-1和IGFBP-3水平下降，并与骨密度呈正相关；男性原发性骨质疏松患者骨组织的平均骨厚度下降，血清IGF-1和IGFBP-3水平降低并与腰椎骨密度相关，提示IGF-1变化参与骨质疏松发生，以及IGF-1和IGFBP-3的水平可衡量骨质疏松的严重性[24]。
IGF-1已试用于治疗骨质疏松症。Johansson等[25]采用rhIGF-1皮下注射治疗1例男性特发性骨质疏松患者，发现骨吸收和骨形成均有增加，但骨形成的持续时间及强度均明显高于骨吸收作用，认为IGF-1间断使用可能对骨质疏松症治疗有明显作用。鉴于IGF-1是成骨细胞和破骨细胞功能的主要局部调节因子之一，是骨形成的强刺激因子，对破骨细胞的前体细胞分化为破骨细胞亦有促进作用，以及骨质疏松症患者IGF-1水平下降，因此探索合理应用IGF-1的方案以治疗骨质疏松症甚为重要。

（四）神经病变    IGF-1能促进交感神经元增殖，使神经细胞存活时间延长；促进神经纤维的修复、再生。IGF-1治疗肌萎缩性侧索硬化症已进入III期临床试验。Lai等[26]对226例肌萎缩性侧索硬化症患者用rhIGF-1进行了为期9个月的双盲、随机、安慰剂对照的临床研究，发现接受大剂量rhIGF-1 0.1mg•kg-1•d-1的患者病程进展比接受安慰剂组延缓了26%，并且治疗效果与使用剂量呈正相关。在动物实验中观察到，DM时神经组织IGF-1 mRNA含量降低，且这种改变早于神经病理及其它神经生化改变，给予IGF-1可改善DM神经病变。

（五）肾功能衰竭    IGF-1能减少蛋白质的分解代谢和增强肝脏肌肉摄取外源性氨基酸和葡萄糖，从而促进蛋白质合成；促进脂肪动员，加速脂肪酸转化为乙酰辅酶A；促进葡萄糖氧化而降低血糖。在营养不良和急性代谢应激状态下，IGF-1能刺激细胞生长、分化和逆转分解代谢，增强机体免疫。研究表明，慢性肾功能衰竭患者的状况与其生活质量、并发症发生率及病死率密切相关，且慢性肾衰常有GH-IGF-1轴的异常；外源性IGF-1的补充能减轻应激反应，改善氮平衡。IGF-1对慢性肾衰的治疗作用研究目前已进入I期临床试验。Ike和Fervenza等[27，28]对慢性肾衰患者肌注IGF-1 60μg/kg，每天两次，1月内肾小球滤过率提高14%，对氨基马尿酸清除率提高18%，表明肾功能改善。另外，IGF-1对急性缺血性肾衰的临床治疗作用也在探索中。

（六）危重患者的分解代谢状态    危重疾病如严重创伤、败血症等，患者发生以分解代谢为主的急性代谢应激，伴有血清IGF-1浓度和活性降低。而外源性IGF-1的补充能增加血清IGF-1浓度和活性，逆转分解代谢状态，改善临床预后。Yarwood等[29]对重症监护病房的危重患者皮下注射IGF-1 40μg/kg，观察到血清中GH、IGF-1及IGFBP-1和3均明显增加，无明显不良反应。Hatton等[30]对中度和重度脑损伤患者进行，持续静脉滴注IGF-1 0.01mg•kg-1•h-1连续14d，治疗组体重增加而对照组体重减轻；治疗组17例存活均超过1周，而对照组16例中只有13例存活超过1周；血清IGF-1浓度大于350μg/L的患者无1例死亡，所有使用IGF-1的患者状态均有不同程度的改善。

（七）AIDS    IGF-1除能促进生长、发育和物质代谢外，还能对免疫系统发挥调节作用：促进Tc细胞生长、分化和效应功能的完成；促进淋巴组织增生；刺激淋巴细胞的趋化；使胸腺上皮细胞增生，增强胸腺素功能，并可介导胸腺分泌胸腺素的调节。Nguyen等[31]对HIV感染患者单独应用rhGH、rhIGF-1或两者联合应用表明，均可提高患者血清IGF-1水平，虽然一些免疫学指标如CD4 T细胞计数、CD4 T细胞RA/RO亚群比例、自然杀伤细胞功能、免疫球蛋白水平及体外IL-2对于分裂原和异种抗原的反应没有明显改变，但是体外IL-2对于五种HIV包被多肽的反应性有明显上升趋势，提示IGF-1可以在一定程度地改善患者对HIV的特异性免疫功能。

（八）肿瘤    IGF-1是某些肿瘤的自分泌生长因子，对其增生有重要作用。如Favoni等[32]研究了5种非小细胞亚型肺癌的IGF-1含量和功能，发现这5种细胞株均能分泌IGF-1，并表达IGF-1受体和IGFBP1~4；外源性加入IGF-1后，细胞增殖、代谢和DNA合成均增加。但是，近年研究发现，rhIGF-1治疗并不影响纤维瘤的生长及IGF-1受体的表达。正常进食情况下，连续应用大剂量IGF-1可促进肿瘤的分化而不影响肿瘤的增殖。充分营养条件下，IGF-1并不促进肿瘤宿主肿瘤细胞的增殖。因此，高营养条件下应用IGF-1改善肿瘤宿主的代谢而不促进肿瘤的生长，有可能为临床治疗癌症恶病质，降低病死率提供新的途径[33]。

（九）其他作用    利用IGF的促生长作用，目前在下面几个方面作了一些临床尝试：①IGF-1对肠道有营养作用，能刺激肠粘膜刷状缘酶活性，并使肠粘膜的鸟氨酸脱羧酶活性增高，后者和其促细胞增生的作用相一致。在小肠部分切除的动物实验中，IGF-1有增加体重和促进肠生长的作用。短肠综合征（SBS）病人使用IGF-1可以促进空肠粘膜腺体和上皮的增生，减低蔗糖酶的活性和离子的渗透性，使小肠对口服食物的适应能力及消化能力增加。②IGF-2对胚胎发育有重要作用，在胚胎期，IGF-2 mRNA在人和大鼠的胃、肠、胰和肝脏中有高水平表达，胚胎大鼠肠道的IGF-2水平，也远高于其他组织。有报道，IGFs和IGFBPs可以促进人或动物的胚胎形成和发育[34，35]，在女性其可以刺激卵泡增生，并使成熟卵泡合成类固醇激素增多，可以用于人工授精时促排卵[36]；在男性其使睾丸间质细胞产生睾酮增多并增加睾酮的活性[37]；③IGF特别是IGF-2 mRNA在人类结肠癌呈高度表达，提示其与结肠癌细胞的增生有关。④IGFs对创伤的修复有促进作用，组织损伤后，IGFs可以使伤口周围内皮细胞增生、延伸，使损伤得以修复[38]。在严重烧伤的儿童，给予IGF-1/IGFBP-3治疗后，可以减少伴发的肝组织蛋白增加，减少1型急性时相蛋白，从而减少白细胞介素-1β和TNF-α浓度，阻止多器官功能衰竭的发生，促进热损伤后的临床恢复[39]。⑤有报道用IGF-1和小剂量的GH结合治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病人的消耗状态，但目前尚无有效的报道[40]。⑥Wang等报道，在甲基胆蒽引起的肉瘤小鼠用重组的人胰岛素样生长因子I（rhIGF-1）/rhIGFBP-3联合治疗，不会引起肿瘤的生长，并能促进患者的进食情况及糖代谢，减轻体重的丧失[41]。此实验如能进一步证实，则为肿瘤病人的高消耗状态提供了有效的治疗方法。⑦IGF-1和葡糖聚糖能促进神经移植术后神经-肌肉的恢复。阻止运动神经元疾病引起的运动神经元凋亡。Di Giul报道，在Wobbler鼠，用IGF-1和葡糖聚糖治疗3周后，可以阻止运动神经元进一步减少，保护存活的运动神经元，使前肢功能得以保留[42]。⑧在心功能衰竭病人，使用GH和IGF-1对心脏有一定的保护作用，可对抗血管紧张素-2，使血管扩张，增加心肌对Ca2+离子的敏感性，并阻止细胞凋亡，改善心脏功能[43]。⑨用GH和IGF-1治疗实验性梗阻性黄疸的大鼠，可改善肝脏的组织学损害。阻止肠上皮细胞调亡，保持回肠粘膜的完整性，防止肠内细菌移行，减轻内毒素血症[44]。⑩在长期腹膜透析的病人，使用rhIGF-1可以使其维持正氮平衡，使血清尿素氮和尿中氮排出减少。一般开始治疗20d后，氮排出开始减少。另外还可使血磷明显下降，血钙上升。但对血钾和白蛋白无明显影响，是治疗腹膜透析病人蛋白-能量营养缺乏的一种有效方法[45]。⑾在全胃肠外营养支持引起的内毒素血症鼠，用胰岛素和IGF-1治疗可以增加肌肉内蛋白质的储存，改善高分解代谢状态，降低死亡率[46]。⑿在IGF-1基因缺失的病人，有IGF-1的缺乏，胰岛素抵抗和身材矮小症，用rhIGF-1治疗可以促进胰岛素敏感性和生长发育[47]。⒀在缺乏的病人，治疗前的IGF-1水平是决定GH剂量的主要因素[48]。⒁在大脑白质变性、脑白质营养不良和脱髓鞘疾病，IGFs可以促进少突触胶质细胞和髓磷酯的合成，特别是在周围神经系统的神经胶质细胞，IGFs可以使轴突生长并存活。脱髓鞘疾病使用IGF-1后裂开的髓磷酯可以复位。并可引起髓磷酯再生。在脑损伤时，IGF可以阻止脑组织的进一步损害。另外，Guan等报道，IGF-1 N-端三肽对大脑黑质损害有保护作用，对Parkinson病有潜在的治疗作用[49]。⒂IGF-1可以促进骨形成，在自体骨膜移植术中，使用IGF-1对其早期骨形成有重要作用，IGF-1治疗组骨小梁的厚度较对照组明显增加[50]。⒃在横纹肌肉瘤的病人中，使用rhIGF-1可以改善因化疗药物长春新碱引起的神经病变，而对肿瘤的生长和化疗药的细胞毒作用无任何不良作用[51]。⒄在DM动物模型，IGF-1可以治疗DM自主神经病变，用药2月后，肠系膜神经节恢复正常，小肠功能得以恢复[52]，且对DM胃粘膜损害，特别是由于理化因素引起的急性胃粘膜病变也有治疗作用，促进粘膜愈合[53]。

三、不良反应
IGF-1具有广泛的生理作用，但这也在一定程度上使其在临床治疗应用过程中伴随发生不良反应。
1. 短期应用的不良反应：单次较大剂量静脉应用IGF-1可引起剧烈的心血管反应，包括低血压和心脏停搏。若同时给予磷酸盐能预防其发生，因而估测这些不良反应可能因IGF-1引致急性低磷血症有关。鉴于这些不良反应的严重性，美国食品药品管理局（FDA）限制了静脉使用IGF-1的剂量和速率，但允许120μg/kg，每日2次皮下注射方式应用[54]。
2. 长期应用的不良反应：多次较大剂量皮下注射IGF-1能引起颌下关节不适，颜面和手部水肿，体重增加和呼吸困难；尚可引起窦性心动过缓，颅内压增加，男子乳房发育，肢端肥大等。这些不良反应在停药后均可消失。IGF-1是内皮细胞生长因子，可能引起微血管生长；是否更长期应用会使组织增生如动脉壁或子宫内膜甚至肿瘤细胞增生，尚有待进一步研究澄清。IGF-1治疗期间可能发生低血糖反应。目前认为，IGF-1治疗引起的不良反应很可能与治疗剂量有关。有两项临床研究，分别应用IGF-1 40~80μg•kg-1•d-14周和24周，并未出现以上各种不良反应[55]。

HOHO.应该看到希望了！！！什么时候能运用到现实中哟！

真没想到胰岛素非降糖作用的临床应用还有这么多