糖尿病与感染

糖尿病患者易发生感染，其发生率约为35%~90%，DM合并感染多较严重，不易控制，而且感染还往往加剧DM的糖、脂肪、蛋白质等的代谢紊乱，诱发高血糖危象（如酮症酸中毒和高渗性昏迷），严重降低DM患者的生存期和生活质量。

【病因与临床表现】
高浓度血糖有利于链球菌、大肠杆菌和肺炎球菌的生长，且可抑制白细胞的功能。高血糖状态使血浆渗透压升高，抑制白细胞的趋化活性、粘附能力和吞噬能力以及细胞内杀伤作用，抗体生成减少。DM易并发大、中血管病变，血流缓慢、血液供应减少时，不仅妨碍白细胞的动员和移动，而且也可使抗体分泌减少。由于血流下降，组织缺血、缺氧，有利于厌氧菌的生长。DM伴营养不良与低蛋白血症时，免疫球蛋白、抗体生成明显减少。另一方面，自主神经病变致膀胱肌无力、尿潴留，血、尿糖增高，有利于泌尿道的细菌繁殖。DM人常伴有失水，失水有利于细胞的生长繁殖。李启富等报道链脲霉素诱发的C57小鼠DM，T淋巴细胞数量减少，巨噬细胞吞噬功能减弱，提示DM的细胞免疫功能低下。中性粒细胞趋化功能、粘附功能、吞噬功能和杀菌功能均降低。

一、各系统感染情况
DM时感染以泌尿系感染最常见（43.4%），其次为肺结核（17%）、肺炎（9%）、DM性坏疽（9%）、胆囊炎（5.4%）、蜂窝组织炎4.5%、带状疱疹（4.5%）、败血症（2.7%）、中耳炎（1.8%）及其他各种感染（2.7%）。

（一）泌尿系感染    DM易并发泌尿道感染，其中女性更常见，约为男性的8倍，而DM妇女又比非DM妇女高2~3倍，其原因主要与女性泌尿生殖道的解剖生理特点及妊娠、导尿等诱发感染的机会较多有关。DM患者并发的泌尿系感染以肾孟肾炎和膀胱炎最常见，易发展成败血症。偶可并发急性肾乳头坏死或气肿性肾孟肾炎，约10%~20%的泌尿系感染表现为无症状性菌
尿。泌尿系感染的细菌以革兰氏阴性菌为主，其中以大肠杆菌最常见，其次是副大肠杆菌、克雷伯菌、变形杆菌、产气杆菌、产碱杆菌和绿脓杆菌。革兰氏阳性菌较少见，主要是粪链球菌和葡萄球菌。

1．无症状性菌尿    当DM病人尿细菌培养菌落计数≥105/ml，而无临床症状时，即可诊断为无症状性菌尿，这是最常见的DM尿路感染。Vejlsjard等提出，血管病变的存在是引起无症状性菌尿的最重要因素。

2．肾盂肾炎和膀胱炎    病人可有尿频、尿急、尿痛、排尿不适、烧灼样疼痛等，若为下尿路感染（膀胱炎），多数病人无发热和腰痛等中毒症状。病人出现发热、寒战、头痛、恶心、呕吐等全身中毒症状及肾区叩痛（尿常规可发现管型），则考虑为肾盂肾炎。尿常规检查可发现尿液混浊，管型尿蛋白微量，约半数患者可有镜下血尿，较有诊断意义的是白细胞尿（即脓尿），镜检白细胞＞5个/HP则有意义。用血细胞计数盘检查，如≥10个/mm3为脓尿，其特异性和敏感性约为75%。尿白细胞排泄率是较尿沉渣涂片检查更为准确的检测方法，阳性率可达88.1%。正常人白细胞＜20万/h，白细胞＞30万/h为阳性，介于20~30万/h者为可疑。尿细菌培养和菌落计数对确定是否为真性菌尿有鉴别意义。尿菌落计数的标准是：尿菌落计数≥105/ml为阳性，＜104/ml为污染，在104~105/ml之间应结合临床确定其意义或重复检查。由于尿细菌培养的结果与尿标本收集的方法有密切关系，故必须严格按照操作规程收集中段尿标本，尽量争取在应用抗生素之前或停药后5d以上收集尿标本，以清晨第一次尿或在膀胱内停留6~8h以上的尿为宜。但许多病人因尿频、尿急明显，不能收集到膀胱内停留6h以上的尿作细菌培养，因此，有人认为对有明显尿频，排尿不适伴白细胞尿的女性患者，如尿菌落计数在102~104/ml，则可拟诊为尿路感染。B超、X线检查有助于发现泌尿道的器质性病变（如结石、畸形等）。静脉肾盂造影，浓缩稀释试验、血肌酐、尿素氮测定有助于了解肾功能状况。

3．特殊感染
1）气肿性膀胱炎（emphysenatous cystitis）    是一种罕见的膀胱感染，膀胱粘膜与肌层出现含气小泡，气肿由膀胱壁内细菌发酵产生，大部分患者出现肉眼血尿。
2）气肿性肾盂肾炎（emphysematous pyelonephritis）    可使肾实质全部破坏，死亡率高达33%。该病可通过CT扫描确定诊断，CT的特征有：肾外形增大，肾实质多处破坏，肾内及肾周弥漫性气体与低密度软组织影合并存在，肾周及肾筋膜增厚，患者肾功能明显减退或消失。Huarg等[1]统计分析了48例，其中10例（22%）患者还出现泌尿道阻塞。气肿性肾小管肾炎患者，大肠杆菌（69%）和克雷伯杆菌（29%）是主要致病菌，单用抗生素治疗者死亡率为40%，经皮导管引流加抗生素治疗的成功率为66%，14例病人中有8例因用经皮导管引流不成功而被迫行肾切除，7例病人存活。48例病人中总死亡率是18.8%（48例中9例死亡），肾切除标本活检（大部分）发现有广泛性肾损害，主要包括由阻塞、栓塞、肾动脉硬化、肾小球硬化等。
3）急性肾乳头坏死    约50%~60%由DM引起，这是一种少见而严重的急性肾盂肾炎并发症。DM患者尤其是发生DM昏迷、伴低血压或休克者，肾髓质血流量减少，导致缺血性坏死。肾乳头坏死主要分为髓质型和乳头型，常累及双侧肾脏。临床表现取决于坏死累及的部位、受累的乳头数目及坏死发展的速度。临床表现除有明显的泌尿系感染症状外，大多数病人有严重感染的全身中毒症状，如寒战、高热、乏力、衰竭等，还可有败血症表现及进行性恶化的氮质血症。常有肉眼血尿，尿中有肾乳头碎片，坏死的肾乳头组织脱落可引起肾绞痛。如双肾发生广泛性急性肾乳头坏死，可出现急性肾功能衰竭。

（二）呼吸道感染    最常表现为上呼吸道感染和肺炎，可表现为咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、畏寒、发热，部份病人无典型临床表现。常见致病菌为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌、军团菌、大肠杆菌、肠杆菌属、假单胞菌属、厌氧菌，有时可为病毒感染或支原体等其他病原体所致。体格检查可发现咽喉部充血，扁桃体肿大，呼吸音增粗及干湿罗音，甚至可出现胸腔积液体征。痰革兰氏染色、细菌培养、胸片、血常规检查有助于诊断和鉴别诊断，痰培养加药敏有助于指导用药。分支杆菌感染在DM患者也易发生，Nagaia报导1例72岁女性老年DM肾病患者，在DM肾病情况好转后出现低热，双下肺呼吸音降低，胸水为渗出液，胸水培养和抗生素试验均为阴性。PCR检测发现为分支杆菌感染，经治疗18d后胸水消失[2]。

（三）结核感染    DM易伴发结核感染，其原因可能有：①DM患者常有糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，造成营养不良，易感染结核病，使病情恶化；②当血糖升高及组织内糖含量增高时，形成的酸性环境减弱了组织抵抗力，使抗体形成减少，免疫功能下降，均有利于细菌繁殖生长；③DM患者维生素A缺乏，使呼吸道粘膜上皮对外界感染抵抗力下降，易致结核菌感染。DM病人伴肺结核病的症状表现各异，并发肺结核的特点是结核中毒症状少，多数病人无发热、咯血及盗汗，也很少有咯痰。当应用胰岛素改善代谢及其他相应治疗后，可出现结核中毒症状。Al-Jahdali[3]分析了780例沙特阿拉伯结核患者，有47例（6%）为粟粒性肺结核，病人大多为老年人（年龄＞60岁）。表现为低热和体重消瘦，89%的胸部X线片可发现粟粒样病变，实验室可发现贫血、淋巴细胞减少、低蛋白血症、碱性磷酸酶增高。本院曾收治一例36岁男性DM合并急性胰腺炎高渗昏迷患者，入院时及病程中均无结核中毒症状，经输液、胰岛素等治疗，病人上述情况好转，但出现咳血，经抗痨治疗好转。DM病人结核病临床症状不仅取决于DM病情程度，也取决于机体的代偿情况。代偿良好的DM病人，肺结核的临床、X线表现和治疗效果与一般肺结核病人无区别，多表现为局限性病变。代偿不良的老年DM病人患肺结核时，以慢性纤维空洞型肺结核相对较多，病变性质以增殖、干酪样改变为主。青年患者多以渗出性、坏死性等混合性病变为主，病灶扩展播散较快，并以下叶病灶多见。由于病人机体免疫力下降，结核菌素试验可呈假阴性，若不及时进行X线检查和痰液结核菌检查，极易漏诊，在老年患者中尤应注意，必要时可行诊断性抗痨治疗。李龙芸等[4]分析了464例肺结核病人，60例（12.9%）伴有DM，以咳嗽、咯痰、发热、消瘦、乏力、盗汗、咯血为主要临床表现。83.3%为患DM后伴发肺结核，其起病急骤，病情较重。胸部X线片以斑片状阴影为主者31例（51.7%），下肺结核12例（20%）。抗结核治疗（6例）达3年以上。其中1例达7年，40例（66.7%）需用胰岛素治疗。

（四）皮肤粘膜感染    DM病人皮肤粘膜感染可表现为痈、疖、丹毒、急性蜂窝组织炎、化脓性指头炎、甲沟炎、皮肤和皮肤粘膜的脓肿等。疖是单个毛囊及其所属皮脂腺的急性化脓性感染，常发生于毛囊和皮脂腺丰富的部位，如头、面、颈、背等处。痈则为多个相邻的毛囊及其所属附件的急性化脓性感染。丹毒多为β-溶血性链球菌所致的皮肤及其网状淋巴管的急性炎症，好发部位为下肢及面部。起病急，常有畏寒、发热及头痛等全身症状，局部呈片状红疹，边界清楚，颜色鲜红，中心稍淡，略显隆起，红肿区有时可出现水泡，局部有烧灼样疼痛，手指轻压可使红色消退，但在解除压迫后即很快恢复。急性蜂窝组织炎是皮下、筋膜下、肌间隙或深部蜂窝组织的一种弥漫性化脓感染，其特点是病变不易局限、扩散迅速、与正常组织无明显界限，致病菌主要是溶血性链球菌，其次为金黄色葡萄球菌，由于链激酶和透明质酸酶的作用，病变迅速扩展，浓液稀薄，呈血性，有时能引起败血症。葡萄球菌引起者则较易局限为脓肿，脓液稠厚。化脓性指头炎、甲沟炎、皮肤脓肿则较易诊断。有些病人在发生皮肤感染前常无DM病史，而以皮肤感染为首发症状就诊，如对本病无认识，则极易误治。我们曾收治一例38岁女性DM患者以急性蜂窝组织炎首诊，由于起病时未考虑到DM而给予大量葡萄糖输入，结果并发酮症酸中毒昏迷，经输液、抗炎、胰岛素治疗好转。DM足易并发感染，而且经久不愈。Vijay[5]追踪374名南印第安DM足并感染患者，根据Wagner分析，Ⅱ级溃疡占50%，Ⅲ级溃疡约占26.5%，Ⅳ级占21.9%，愈合时间中位数为44d，感染复发率为53%，多发生在合并神经病变和周围血管病变处。

（五）其他    DM易并发胆囊炎、胆囊结石，其原因可能与DM脂代谢紊乱、自主神经病变、胆囊舒缩功能障碍、胆汁排泄障碍有关。胆囊结石又易并发胆源性胰腺炎，加重DM。DM易并发气肿性胆囊炎，病原菌为厌氧菌中的梭状芽胞杆菌，其次为大肠杆菌。除有普通胆囊炎症状外，其特点是：①腹膜炎症状通常缺如；②腹部触诊可触到捻发感，腹部CT或B超发现胆囊、胆囊腔壁或胆周间隙存在气体。其发病机制可能与DM血管病变有关。女性DM患者易并发霉菌性阴道炎，有些老年女性DM患者常以外阴搔痒为首发症状就诊。皮肤霉菌感染也常见，如脚癣、体癣，某些DM酮症酸中毒患者可并发罕见的鼻-脑毛霉菌病，死亡率极高，致病菌为毛霉菌，根霉菌及犁头霉菌属，病变先由鼻部开始，发生化脓性炎症，以后迅速扩展至眼眶及中枢神经系统。患者可出现黑色坏死性鼻甲伴鼻周围肿胀，单侧眼肌瘫痪或失明以及发热、头痛、谵妄等脑膜脑炎等症状。若有单侧眼球突出，球结膜水肿及视网膜静脉充血，则可能出现海绵窦血栓形成。早期诊断有赖于鼻粘膜刮除物涂片、培养或活组织检查，如见形态不规则，分支的无中隔厚壁菌丝即可明确判断。其发病机制可能与酸中毒及高血糖状态有利于该类霉菌的生长有关。在酸中毒时，与转铁球蛋白结合的铁离子分离，使血清铁浓度增加，促使霉菌的生长。DM患者牙周病的发生率也较非DM人群高，且病情严重，可能与牙周组织的微血管病变等有关。Iughetti等[6]报道T1DM儿童口腔唾液pH及缓冲碱较健康儿童低，而糖含量、过氧化酶、IgA、Mg2+、Ca2+浓度较健康儿童高。因此，患儿要特别注意口腔卫生。血糖控制良好的患者，龋齿比正常人低。牙周病常在青春期开始，表现为轻微牙龈出血和牙龈萎缩，可以表现为严重的牙周炎，尤其是血糖控制不佳者，其微血管病变、免疫抑制、菌群失调和胶原代谢异常是导致DM牙周病的主要原因。牙龈炎的常见致病菌为革兰氏阴性菌、厌氧菌。控制不良的DM人可发生化脓性牙周炎、牙齿松动、牙周流脓，甚至牙周膜、牙槽骨被吸收。恶性中耳炎主要发生于DM患者，在其他人群中罕见。患者年龄较大，诉持续性耳痛，并有分泌物流出，常无发热，无白细胞升高。约半数患者有面瘫，若感染扩展至骨，可引起其他颅神经瘫痪，其常见致病菌为绿脓杆菌，发病机制可能与局部的微血管病变，致血液供应减少有关。

一些资料显示，伴冠心病的DM人，在冠状动脉搭桥手术术前和术中的DM控制情况可明显影响手术伤口感染的预后。控制良好的DM人不易发生伤口感染。此外，肥胖也是易致伤口感染的一种危险因素[7]。
总之，感染是DM最重要的合并症。在相同的条件下，DM患者对感染的易感性比非DM患者要大得多，感染进展迅速，病情易于恶化，易反复发生。感染作为一种应激，常使DM病情恶化，诱发酮症酸中毒或高渗性昏迷等，使DM的处理复杂化。因此要时刻警惕DM任何感染的出现，如果DM患者平时糖代谢的控制得尚好，一旦突然恶化或失控，尤其是对伴有发热的老年患者，应首先从感染方面寻找原因。反之，对反复发生感染的患者，尽管无三多一少DM典型症状，也应常规查血糖、尿糖，以免漏诊、误诊、误治。

【预防与治疗】
一、预防
积极治疗DM，控制并稳定血糖，纠正代谢紊乱，尽量使血糖控制在正常水平。如无特殊禁忌，应鼓励患者多运动，增强机体抵抗力。保持皮肤、口腔、会阴部清洁卫生。对于泌尿道易感染患者，鼓励病人多饮水，多排尿（可每2~3h排尿一次）以冲洗膀胱和尿路，避免细菌在尿路中停留和繁殖。尽量避免使用尿路器械，对于DM神经原性膀胱者必须导尿时，应严格消毒，闭式引流，定期冲洗，尽早撤除导尿管。拔管后作尿细菌培养，以便及时发现泌尿系感染。在必须持续留置导尿管时，在插导尿管的同时给予抗生素药物，可延缓泌尿系感染的发生。但3日以后虽继续用抗生素，亦无预防作用，应定期作尿细菌检查，以便及时发现泌尿系感染。重视DM足的护理（见第三篇第一章第五节）；防止外伤及褥疮的发生；注意营养及水、电解质平衡。

二、治疗
DM患者易感染，且处理较困难，预后较差，一旦发生感染，应积极治疗，具体原则如下：
（一）及早应用抗生素治疗    DM合并较严重感染时，如不及时处理，可导致昏迷。故一般病情较急，常不能等待细菌培养等检查结果，因此在采集血、尿等标本后应尽快进行抗菌治疗。
（二）给药途径选择    六十年代即有人发现，DM患者肌肉注射青霉素后的反应与正常人有很大差异，肌肉注射后的药物吸收慢，血药浓度曲线明显低平，达高峰时间延迟。平均峰浓度降低，药物吸收减慢，改用静脉注射可明显提高疗效，故DM合并感染患者应尽可能行静脉途径给药。
（三）抗生素选用    应根据细菌培养及药敏试验及发生感染部位和药物的吸收、分布特性选择有效抗生素，如青霉素类、头孢菌素类及氨基糖甙类在尿液中浓度甚高，对敏感细菌所致泌尿系感染应首选。大环内酯类抗生素在胆汁中浓度高于血清浓度，对胆道感染控制有利。对于病原菌未明者，可根据临床经验选用抗生素。Haddy等[8]对42例社区医院院内核状头孢菌败血症分析，发现DM合并败血症为14.3%，仅次于肿瘤（35.7%），因此对于DM合并感染时要考虑到抗厌氧菌抗生素的应用。由于DM常并发肾脏病变，故在应用对肾脏有毒性或由肾脏排出的抗生素时应特别慎重。

（四）磺胺类药物与某些降糖药物（磺酰胺类）    合用时，可加强其降糖作用，导致低血糖发生。

（五）重视综合治疗    积极控制高血糖状态和（或）酮血症，对感染较重者，应选用胰岛素治疗，并根据病情随时调整胰岛素用量。纠正水电解质平衡紊乱及营养不良状态，必要时可输入血浆、白蛋白加强支持治疗。

（六）院内感染    院内感染可参考下列原则选用抗生素：①轻、中度感染：校正抗生素备选组：β-内酰胺类/内酰胺酶抑制剂（氨苄西林/舒巴坦）；第II代头孢霉素（头孢呋辛钠）；喹诺酮类（环丙沙星、氧氧沙星等）；克林霉素、甲硝唑（用于厌氧菌感染）；大环内酯类+利福平（用于嗜肺团菌）；头孢噻肟、头孢三嗪（用于非假单孢菌、G-杆菌）；第一代头孢霉素加庆大霉素也可运用。②严重感染：抗生素备选组：抗假单孢菌类抗生素（哌拉西林、阿洛西林、美洛西林）；头孢噻甲羧肟、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢匹罗；氨曲南、伊未配制/西司地丁；替卡西林/棒酸；氨基糖甙类。在用大量抗生素过程中，应注意防止发生二重感染，一旦临床症状好转，炎症完全控制，应及时停用抗生素，切记不能因担忧感染，而长期预防性应用抗生素。由于DM感染顽固，抗菌素易耐药，有研究报道用抗菌素治疗的多用基丙烯酸甲酯微粒（antibiotic-impreynated polymethylmethacrylate, PMMA beads）能够增加炎症局部的抗菌素浓度而降低体循环中抗菌素浓度用于DM足并骨髓炎达良好效果[9]。

（七）真菌感染    可应用氟康唑、酮康唑等抗真菌药，两性霉素B也可应用，但毒不良反应大，应注意观察。Penk报道了用氟康唑（fluconazole）治疗DM真菌感染的疗效，100多研究观察了1万多病人，用氟康唑（fluconazole）治疗皮肤口腔咽喉部、阴道念珠菌感染患者有效率为90%，每日100~200mg。严重病例如艾滋病并口咽念珠病后期，复发性阴道炎，每日剂量可高达500mg。

（八）局部感染灶处理
1．皮肤、口腔粘膜感染    应及时清创、换药，切开引流，切不可盲目挤压，以免引起感染扩散。
2．恶性外耳道炎    应尽早施行外耳道的冲洗和引流术，选用强有力的抗生素，必要时行扩创术。
3．胆道感染并胆结石    对反复发作者应选择外科手术切除，尤其对于气肿性胞囊炎应选择早期胆囊切除（诊断明确后48h以内）以免发生胆囊坏死或穿孔。
4．鼻-脑毛霉菌病    除积极应用抗霉菌药两性霉素B以外，应及早切除坏死组织。两性霉素B推荐剂量一般为每日1mg/kg，重者每日1.5mg/kg，累积量2~4g。氟康唑和伊曲康唑体外抗毛霉菌的活性低，尚无临床评价。
5．对于神经原性膀胱可采取非手术疗法——持续尿液引流，膀胱训练、针灸、按摩、膀胱穿刺和促进排尿药物，如氨甲酰甲胆碱10~20mg，每日三次；手术疗法常用的有膀胱造瘘术和膀胱颈部Y-V成形术。

（九）结核病的治疗    应用抗结核药物时须注意DM病人对化疗药物的耐受性。由于DM人肝肾等器官功能障碍，使结核并发DM病人对化疗药物不良反应增高。因此治疗应根据病型、轻重程度、曾用化疗药物情况，尽量选用一线敏感药物，现多主张短程化疗，9个月为宜，少用二线药物。短程化疗分两个阶段：①强化阶段不少于2个月或3个月，巩固阶段7个月或6个月。具体方案为：强化阶段必须保持用异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（I）、乙胺丁醇（E）、链霉素（S）等，2HRE/7HR或3HRE/6HR（字母前数字为治疗月数）。强化阶段可四药联用（2SHRI或3SHRE）。对于某些DM病人虽未找到明显结核感染灶，但结核菌素试验强阳性者，提示有结核感染，可用一疗程化疗。李东方等[10]对128例DM合并肺结核128例临床分析，发现DM并结核病人在两病同治的情况下，比单纯性肺结核病治疗效果差，在两病并发组，静滴治疗疗效较口服用药好，3个月痰菌转阴病例多。