老年糖尿病

老年糖尿病是老年人内分泌代谢疾病中最常见的病种，它包括60岁以后发生的DM或者是60岁以前发病而延续到60岁以后的老年患者。由于人群寿命的延长、人口老龄化及生活模式改变等因素影响，老年人DM患病率逐年增加，在美国65～75岁老人中约18%患DM，80岁以上老人患病率约40%[1]。但发病率随年龄增加而有所下降，Rockwood[2]分析了9 008名65岁以上的加拿大老人的DM发病情况，估计其DM的年发病率为8.6‰，各年龄段的年发病率如下：65～74岁为9.5‰，75～84岁为7.9‰，＞85岁者为3.1‰ 。DM的死亡相对危险性为1.87（95%可信区间1.59～2.19），老年DM患者的慢性并发症发生率约8%～40%[1]，心血管疾病的发生率及与之有关的死亡率是无DM老年人的2倍[3]，而平均每年到医院就诊人数则是普通老年人的3.7倍，DM正严重地威胁着老年人的生命与健康。

【老年人的糖代谢特点】
随着年龄的增加，糖耐量倾向于降低。Gilden报道[4]60岁以上的老年人中超过60%的人有糖耐量降低。血糖水平(尤其是餐后血糖)与年龄增长呈正相关，空腹血糖每10年增加1～2mg/dl，餐后血糖则增加15mg/dl[5]。目前认为这是多因素作用的结果，Garcia等[6] 对不同年龄段以及口服糖耐量正常(NGT) 和异常(IGT) 老年人的糖代谢动力学进行了比较，显示61～79岁组与80岁以上组健康老人的糖代谢指标并无显著差异，而80岁以上的IGT老人与NGT者相比，在进行甲苯磺丁脲辅助的静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）时，表现出糖耐量降低，胰岛素敏感性和降糖效率减低及较高的空腹血糖水平，而空腹胰岛素水平和胰岛素对高血糖的快速反应均无升高，说明老年人IGT与胰岛素抵抗有关，但胰岛β细胞功能减退以至对外周胰岛素抵抗的代偿作用丧失，亦是引起老年人糖耐量下降的重要因素。另外,不依赖胰岛素调节的糖转运也随年龄增长而下降。老年人发生胰岛素抵抗的原因可能有: ①活动量明显减少，有肥胖趋势，体内脂肪绝对量增多。既使无肥胖，在组织成分的构成上脂肪比例明显增加（如25岁时脂肪量约占机体总成分的20%，75岁则增加至36%），而细胞物质则有所减少（如25岁时细胞物质为47%，75岁时减少至36%）。②饮食中碳水化合物的总量减低。③老年人胰岛素受体、糖感受器和胰岛素调节反馈机制发生变化。

虽然老年人（包括非肥胖者）普遍存在着胰岛素抵抗，但并不绝对都存在糖代谢异常。对健康百岁老人行口服糖耐量试验和正常血糖葡萄糖钳夹试验，表明他们的糖耐受力和胰岛素效率与较年轻个体相似[7]。

【老年DM病因】
95%以上老年人DM为T2DM，而全部T2DM患者中年龄超过60岁的约占50%，其中近一半的病人未予以及时诊断[8]。老年DM中仅有极少数属T1DM，故本节主要阐述老年人的T2DM。目前认为T2DM是多基因遗传性疾病，存在多个基因的微效累积作用，其发病情况受环境因素的强烈影响，在老年人中亦是如此。

如前所述，胰岛素抵抗在老年人中较为常见，这种现象本身具有遗传倾向，循环中游离脂肪酸(FFA) 、瘦素(leptin)、胰淀素(amylin) 、脂源性肿瘤坏死因子α(TNFα) 等因子对胰岛素抵抗的产生起重要作用。FFA可在肝脏和肌肉组织抑制由胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用，促进肝糖异生，还可引起胰岛B细胞中脂质堆积而影响胰岛素的分泌[9]。瘦素可促进脂肪分解，产生大量FFA，并能强而特异地削弱胰岛素的代谢作用。胰淀素能抑制胰岛素分泌，与糖负荷后血糖下降的延迟有关[8]。TNFα能诱导胰岛素受体底物(IRS)-1的丝氨酸磷酸化，并使之成为胰岛素受体酪氨酸激酶的抑制剂，抑制胰岛素受体活化。对脂肪细胞中葡萄糖运载体4(GLUT4) 有下调作用，抑制胰岛素依赖性葡萄糖转运。另外，TNFα可促进脂肪分解释放FFA，并能升高循环中多种升糖激素(如胰高糖素、儿茶酚胺、皮质醇等)[10] 。胰岛素抵抗可能是肥胖型老年DM的主要致病因素。

胰岛素抵抗并不一定都发展为DM，老年DM的发生还与胰岛B细胞代偿功能的丧失（即B细胞功能衰竭）有关。Meneilly[11]认为老年DM主要由于胰岛素缺乏所致。血中胰岛素原水平及胰岛素原/胰岛素比值的升高是胰岛功能衰竭的早期标志，在DM前期老年患者可见胰岛素原不适当分泌增高的现象[12,13]，而胰岛素的早期分泌相和迟发分泌相均有降低。T2DM中导致B细胞功能衰竭的原因可能有：①遗传因素决定B细胞颗粒减少；②慢性高血糖对B细胞的毒性作用；③胰腺淀粉样纤维化破坏B细胞，老年T2DM患者胰腺组织中胰淀素含量显著升高[14]。B细胞功能不全在非肥胖型老年DM发病过程中可能起主要作用。

在老年人，胰岛素抵抗和B细胞功能不全常同时存在，它们对老年人DM发病的作用大小常因人而异。老年人易并发其他慢性疾病（如高血压），服用干扰糖代谢的药物（如β阻滞剂、利尿剂等），另外，活动量减少及某些特殊心理压力的影响均对老年人DM的发生、发展起一定作用。因此，老年人T2DM的发生是在多基因遗传基础上，各种后天环境因素共同作用、累积的结果（见图3-1-76）。


【临床特点】

（一）DM前期可有多代谢异常  在IGT阶段，许多病人有多种代谢异常表现，即X综合征，主要包括肥胖、高血压、高甘油三酯血症、高极低密度脂蛋白血症、高胰岛素血症和糖耐量减低[15]。这一时期大血管并发症(如冠状动脉粥样硬化)的危险性已升高。
（二）病情隐匿，症状不典型  老年DM患者“三多一少”症状通常不明显，有些病人可有乏力、外阴瘙痒、阳萎等非特异症状，典型症状的发生率仅占1/5～2/5，因此，约50%的患者发病后很长时间未能得以诊断和处理，病人常在发生了并发症后或因其他系统疾病做常规检查时才发现。
（三）慢性并发症多且较严重  老年DM患者因年龄大、病程长、治疗延误等原因，常伴有多种慢性并发症，包括大血管和微血管并发症。其中心脑血管并发症是老年DM的主要致死原因。慢性并发症的表现与其他T2DM人相同(详见有关章节) ，但并发症的发生率、严重程度、致残率、致死率在老年病人中更高。
（四）急性并发症的死亡率高  老年人常伴渴感减退或消失，认知能力下降，如高血糖未控制又未充分补液时，常引起脱水。在感染、胃肠功能紊乱、高糖输液等诱因作用下，可引起高渗性昏迷或DM酮症酸中毒。由于年龄或疾病因素，老年人的肝肾功能常减退，在用降糖药治疗时易引起药物性低血糖或诱发乳酸酸中毒。对已有多种慢性并发症的老年DM患者而言，这些急性并发症易诱发心、脑、肾等多器官功能衰竭，导致死亡。
（五）老年DM还可有一些特殊表现[16]：①10%病人可有肩周关节疼痛伴中、重度关节活动受限；②DM性肌病，包括不对称的肌无力、疼痛和骨盆肌、下腹肌萎缩；③精神心理改变，表现为精神萎糜，抑郁，焦虑，悲观，记忆力减退；④足部皮肤大疱；⑤肾乳头坏死且往往无腰痛和发热的表现。

【诊断】
对老年人DM应力争早诊断，如能在IGT阶段发现并予以干预措施，可阻断或减缓慢性并发症的出现。诊断主要依靠血糖检测，必要时做糖耐量检查。其他辅助检查还包括血HbA1c、糖化血清蛋白、果糖胺及1,5-脱水山梨醇等测定，但因这些检查结果受许多因素的影响，对老年人DM诊断的敏感性、特异性均较低[17，18]，故诊断价值有限。
1997年美国DM协会对DM的诊断标准未提出年龄界限（详见第六节）。由于老年人糖代谢有一定的特殊性，有人提出诊断标准应体现老年人糖耐量随增龄而减低的特点。1981年我国DM协作组会议提出老年人DM修订诊断标准（见表3-1-39）。

表3-1-39  老年人DM诊断标准（OGTT）
        血糖（mmol/L）(mg/dl)
                    0            1/2h                           1h                          2h        3h
＜50岁        ≥6.9(125)        ≥11.1(200)        ≥10.5(190)        ≥8.3(150)        ≥6.9(125)
50~59岁        ≥6.9(125)        ≥11.4(205)        ≥11.1(200)        ≥11.1(155)        ≥6.9(125)
60~70岁        ≥6.9(125)        ≥11.7(210)        ≥11.7(210)        ≥8.9(160)        ≥6.9(125)
＞70岁        ≥6.9(125)        ≥11.9(215)        ≥12.2(220)        ≥9.1(165)        ≥6.9(125)

用1/2点作为参考值，其余4个点中有3个点达到上述标准者即可确立诊断。

当明确DM的诊断后，应进一步了解胰岛素、C肽释放情况并测定血中GAD、ICA等抗体水平，对DM分型并指导治疗。对老年人DM的并发症、合并症也要力争早诊断，可做相关检查，如24h尿蛋白测定、眼底造影等。

【治疗】
对老年DM治疗的目标是良好地控制代谢，预防和延缓急、慢性并发症的发生，提高生活质量。关健是控制高血糖，同时也应注意治疗高血脂、高血压。对老年DM人进行降糖治疗时，又必须防止低血糖，因老年人常有肝肾功能减退、摄食减少、应急能力下降、并发其他消耗性疾病或服用与降糖药有协同作用的其他药物等，而易于发生药物性低血糖，后者又可导致跌倒、心肌缺血、脑梗塞，甚至昏迷、死亡[19]。故对于老年人DM的血糖控制标准仍存在分歧，有人建议为了防止低血糖，应对老年人放宽血糖控制标准，但许多学者认为除非对于那些非常高龄或寿限不长的老人以及单独居住、就医困难或有严重痴呆者，血糖控制标准可适当放宽，其余的老年DM患者仍应严格控制血糖，尽可能将血糖控制在：HbA1c＜7%，空腹血糖低于7.8mmol/L，餐后血糖低于10mmol/L[20]。具体治疗包括心理治疗、饮食治疗、运动治疗和药物治疗，同时应加强DM知识的宣传教育。

一、饮食治疗
是DM治疗的基础。新发现的老年DM且空腹血糖＜11.1mm/L者，首先可单纯予以饮食控制及适当运动，1个月后观察疗效，血糖达正常者继续饮食治疗并定期检查，未达正常者可加用口服降糖药治疗。增加饮食中纤维素的含量（超出ADA推荐量），尤其是可溶性纤维素的含量可降低血糖和血脂[21]，而适量饮酒可减低老年DM患者的冠心病死亡率[22]，故予推荐。饮食治疗方案详见第六节。

二、运动
有助于血糖的利用，改善胰岛素敏感性，改善老人的生活质量，降低死亡率。Stessman等[23]对耶路撒冷456例70岁以上的老人进行6年追踪观察，发现每周步行4h以上老人的死亡率明显低于无规律运动老人（9.9%比23.4%）。与不运动组相比较，每周至少二次体育运动组死亡率的比值比（odds ratios，OR）为0.73，每周步行4h以上组的OR为0.41，每天锻炼组则为0.14。因此认为规律的运动能增加老人的寿命。但由于老人易合并心、脑血管病变，因此不宜做剧烈运动（参见第六节）。

三、药物治疗
在饮食和运动不能使血糖达到满意控制时，应使用降糖药物治疗。目前临床中使用的主要有五大类降糖药：磺脲类药物、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药及胰岛素。对老年DM患者应根据其临床情况(如体重、疾病进展阶段等)和药物的药理特性选药。
老人DM主要是T2DM，故首选口服降糖药，对于肥胖且血糖轻度升高(尤其以餐后血糖升高为主)的病人宜选用α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类及噻唑烷二酮类药物。而非肥胖者以及血糖较高者则应选用磺脲类药物[24] ，磺脲类可与其他类口服降糖药合用以控制血糖。因为T2DM是一种缓慢进展性疾病，随着时间的推移，残存B胞功能缓慢下降，许多T2DM患者最终往往必须用胰岛素治疗。老年患者有以下几种情况时必须用胰岛素：T1DM患者；老年病人如用最大剂量口服降糖药仍不能将血糖控制在11.1mmol/L以下；血糖过高（>16.7mmol/L）有高渗性危险者[25]；有急性并发症者；有较严重的慢性并发症或合并症者；拟手术者（尤其是大、中型手术）。胰岛素可与各类口服降糖药合用[26,27]，使血糖达到稳定控制并可减少胰岛素用量，减少由使用胰岛素引起的体重增加和心血管方面可能存在的不良反应(高胰岛素血症)。比如使用口服降糖药时，在晚餐前加用中效或长效胰岛素常能有效控制全天血糖。
对老年人选用降糖药时，必须考虑各种药物的安全性，以下分类简述。

1．磺脲类药物    是常用的降糖药[28]，长期使用这类药物一般可降低空腹及餐后血糖3～5mmol/L，降低HbA1C约20%，但存在原发性和继发性失效的问题。不良反应主要是易引起低血糖，尤其是长效制剂，如格列本脲（优降糖）和氯磺丙脲，危害性更持久，因此对老年人应选用短效制剂，如格列吡嗪（美吡达）、格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）等。而新近研制的格列美脲(glimepiride)因起效快，作用时间短，对心血管钾通道、血管及心脏的影响较小，故对老人比较适宜。
瑞格列奈，商品名为诺和龙，作用机制与磺脲类相似，但药物的化学结构和作用的受体位点不同，起效迅速代谢快，进餐时服用，不进餐则不服，称为“餐时血糖调节剂”，因服药方式灵活且减少了由误餐或用餐推迟导致的低血糖，适用于老年患者。

2．双胍类    可减少糖异生，抑制肠道对葡萄糖的吸收，改善胰岛素敏感性，增加周围组织对葡萄糖的利用，不会引起体重增加，单独使用不会导致低血糖，还可降低甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）并增加高密度脂蛋白（HDL），减少心血管并发症的危害性。主要不良反应是可能诱发乳酸酸中毒，尤其是苯乙双胍。二甲双胍的毒不良反应较少，主要是胃肠道反应，一般可耐受，对肥胖型病人适用，但亦有引起乳酸酸中毒的危险性，所以80岁以上老人、肝肾功能不全、合并较重的心肺疾病者均不宜使用[29,30] 。
3．α-葡萄糖苷酶抑制剂    分为不吸收型和可吸收型两类(分别有阿卡波糖和miglitol)，可吸收型亦不经代谢而从肾脏快速排泄。通过竞争性抑制α-葡萄糖苷酶而降低肠道的糖吸收，减缓餐后血糖高峰形成，使血糖趋于平稳，亦有益于改善高胰岛素血症和高脂血症。这类药单独应用不引起低血糖和体重增加，对老年人和肥胖者尤为适用，对T2DM单用饮食治疗血糖控制不佳者可作为一线用药。亦可与其他降糖药合用。不良反应主要为腹胀与肛门排气增多，从小量开始服用，可逐渐耐受[31,32]。对有胃肠疾病及肝功能不全者慎用。
4．噻唑烷二酮类    可增加胰岛素敏感性，降低甘油三酯，增加高密度脂蛋白水平[33]。该类药物有以下几种：曲格列酮（troglitaznone）、赛格列酮（ciglitazone）、帕格列酮（pioglitazone）、恩格列酮（englitazone）。由于曲格列酮可致严重的肝损害[20]，因此，目前英国和美国FDA已禁止使用，其他药物尚在临床试用阶段。
5．胰岛素    对老年DM患者如使用适当，可成功地控制代谢，改善症状，许多地方已在推广每天注射两次中效或预混胰岛素的方案，或与口服降糖药交替或联合使用[34]。胰岛素的主要不良反应是易引起低血糖和体重增加，后者可通过合用双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药加以改善。而新的胰岛素类似物(lispro)起效快，半衰期短，引起低血糖的危险性较小，使用灵活方便，因而对老年人较为适用[35]，胰岛素笔和胰岛素泵的应用亦使病人对胰岛素的依从性显著提高。血糖水平是调整胰岛素剂量的依据，一般3～4d调整一次，每次不超过8U。
老年人常合并其他疾病，服用多种药物，在降糖治疗时还应注意其他药物对降糖药在药代动力学和药效动力学方面的影响，有些药物(如β阻滞剂)还可能掩盖低血糖症状，只有对老年患者血糖的严密监测，熟悉各种药物的适应证及禁忌证，才能保障降糖药物安全而有效地发挥作用。