糖尿病神经病变

糖尿病神经病变（diabetic neuropathy）是DM最常见的慢性并发症之一，病变可累及中枢神经及周围神经，后者尤为常见，给病人带来严重的不适和痛苦。由于诊断标准和检测方法的不同，DM神经病变的发生率报道不一，根据欧洲多中心研究报道，28%的DM病人有周围神经病变的证据[1]。在Rochester研究中发现，50%以上随机选择的病人在研究基础状态有多神经病变的证据，其中仅13%有症状[2]。在1型和T2DM病人中，血糖控制的好坏与DM神经病变的进程有关[3，4]。Partanen等对T2DM追踪观察10年后报告，下肢的神经电生理异常由8%增至42%[5]。

【病因与发病机制】
DM神经病变的病因及发病机制目前尚不完全清楚，由Christen等执行的Sorbinil视网膜病试验研究组对对称性多发性末梢神经病变（DSP）的影响因素进行了分析（407例T1DM，病期1~15年，年龄18~56岁），结果显示各因素的相对危险为：HbA1C 1.25，身高明显超过平均高度者1.15，吸烟1.87，女性2.26。这提示DM神经病变的病因是多因素性的。DM病程、，遗传素质、生活习惯等均是影响神经病变的重要因素[6]。值得注意的是，BMI增加似乎对T2DM的自主神经功能无影响[7]。近年研究认为，DM神经病变的发生与下列因素有关。

一、高血糖和低血糖
DDCT和UKPDS等大型试验均证实慢性高血糖是神经病变发生的主要病因[4]。高血糖可引起一系列代谢紊乱，神经病变可能是高血糖的直接后果，也可能是通过其他间接因素作用于神经组织所致。

（一）葡萄糖毒性作用
葡萄糖毒性作用表现在许多方面（见第十节DM肾病和第十一节DM视网膜病变）。同样，葡萄糖对神经系统也有明显毒性作用，可促进神经细胞凋亡、抑制细胞生长。用DM病人的血清作实验，可导致VSC4.1神经母细胞瘤细胞和NIE-115细胞（分别代表运动神经元和感觉/自主神经元）的生长被抑或死亡[8]。病人的血清神经毒性强度与神经的振动觉阈值、年龄、病程及HbA1C有关。T1DM以感觉/自主神经毒性作用明显，患有运动神经病变的DM病人血清对VSC4.1细胞有明显毒性作用。这提示，DM病人的类型不同，损害的神经类型亦有差异，但毒性物质的本质未明。

（二）糖基化终产物（AGE）    高血糖可致蛋白质与血糖结合，形成糖基化终产物（advanced glycosylated-end products，AGE），当其发生于血管壁时，导致血管壁增厚，管腔狭窄，神经可以发生缺血、缺氧性损害。血红蛋白形成HbA1C时，影响与2,3-DPG的结合，造成氧与血红蛋白的亲和力增加，组织缺氧。非酶促糖基化异常可以影响神经纤维的结构蛋白，通过阻止微管蛋白的多聚过程而影响神经功能。AGE还可造成有髓神经的髓鞘多层膜结构异常，使神经的再生修复受阻。
有关大鼠、小鼠、兔、狗等DM神经病变研究已经很多，结果不尽相同，有些与人类有较大差异。为使动物实验结果能更好地反映人类DM神经病变的实际情况，Birrell等用狒狒制成T1DM神经病变模型进行研究，与大鼠模型的多数结果一致，但腓总神经纤维的直径变小，轴突密度正常。用氨基胍治疗3年，对血糖控制无作用，神经传导速度和自主神经功能未见恢复，与大鼠的动物模型结果相反。因此，作者指出，用非灵长类动物模型得到的结果可能不能代表人类的疾病，重要药物的动物试验应该通过灵长类动物模型进行确认。根据以上结果，认为AGEs积蓄，不是神经病变的早期病因[9]。

（三）醛糖还原酶及其基因    高血糖状态下醛糖还原酶活性增强，山梨醇旁路活跃，山梨醇的生成增加，通过山梨醇脱氢酶形成果糖。高血糖通过竞争抑制作用及细胞内增高的山梨醇通过不明机制使细胞外肌醇进入细胞内减少。细胞合成磷脂酰肌醇下降，其转化生成二脂酰甘油（DG）及三磷酸肌醇（IP3）减少，最终结果是Na+/K+-ATP酶活性下降，细胞内钙离子积聚，神经传导速度减慢，有髓神经朗飞结（Ranvier node）肿胀，可进一步发展为不可逆的轴突神经胶质（axoglial）病变及结旁脱髓鞘。Na+/K+-ATP酶活性下降还可造成依赖钠离子转运的物质，如氨基酸、肌酸的细胞摄取过程受阻，从而导致细胞的功能及结构异常。

（四）低血糖
一般认为，高血糖（直接或间接）导致神经病变，但低血糖也同样可以引起显著的神经损害[10]（如胰岛素瘤病人）。DM病人在治疗过程中，或在T2DM早期，可因各种原因发生低血糖症，如反复发作，将加重神经病变的病情或加速其发展，应予注意。

二、微血管病变
微血管病变所致的神经缺血、缺氧是DM神经病变的另一个重要因素。凝血和血小板激活的程度、纤维蛋白原的水平与微血管病和神经病变相关[11]。细胞功能紊乱的测定，包括von Willebrand因子，细胞粘附分子能预测神经病的发生[12]。结构异常表现为动脉变细，静脉扩张，动、静脉分流和新生血管形成，毛细血管内皮细胞增生、肥大，基底膜增厚。功能研究显示：用多普勒或荧光血管造影[13]证实神经内血流量和氧张力降低[14]，用MRI检查发现神经水肿[15]。也有报道血管活性因子如一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）对调节局部血流、改善神经内膜血流量起着一定作用。因此，NO合成减少和PGI2生成受抑制也可导致神经组织缺血，血流降低，神经传导减慢，使支配的组织功能障碍。例如，颅神经的微血管病变可导致神经性瘫痪，出现相应的表现。中东地区阿拉伯人群中的DM病人较多发生血管性神经病变。alsaleh等报告，沙特阿拉伯的DM病人易发生第Ⅲ、Ⅳ和第Ⅵ对颅神经瘫痪，男性多于女性，有些病人可先后出现数对神经受损（多发性颅神经病变）[16]。
DM性腰骶神经丛神经根病变（diabetie lumbaosacral radiculoplexus neuropathy，DLSRPN）是一种严重的神经病变。病理检查显示，主要为血管的缺血性损害。如轴突退变、神经纤维减少，局灶性神经鞘膜坏死、增厚、伴神经瘤和新生血管形成或神经纤维肿胀等，提示为血管炎（微血管炎）性病变，其特点是为多灶性节段性脱髓鞘。临床上出现相应的神经肌肉功能障碍，可累及大腿、小腿臀部等处。病变可对称或不对称；甚者腰骶神经丛、神经根和周围神经均可受累；累及的神经种类可为运动神经、感觉神经和自主神经纤维。缺血性微血管炎导致神经缺血和缺血性病理变化，其中多灶性节段性脱髓鞘可能是神经轴突营养不良所致[17]。

三、其他
（一）必需脂肪酸代谢异常    亚油酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸是机体内重要的必需脂肪酸。DM状态下，亚油酸- 6脱饱和缺陷而致体内γ-亚麻酸减少，进而花生四烯酸减少，由后者生成的扩血管性前列腺素PGE1、PGE2及前列环素下降。其结果出现缺血、缺氧性神经损害，多不饱和脂肪酸的不足还造成生物膜的磷脂和与信号传导有关的磷脂酰肌醇合成减少，导致第二信使IP3、DG下降，从而出现代谢性神经病变。
（二）神经生成营养因子    神经生成营养因子包括神经生长因子（NGF）、IGF-1等。这些生长因子来源于神经纤维支配的靶细胞或支持细胞，不同生长因子作用于特定的受体，调节核酸，蛋白质代谢，促进合成神经的结构蛋白质，因而对神经生长发育及保护有着重要意义。各种病因所致的神经功能障碍可出现神经生成营养因子调节失常而引起或加重神经病变。
（三）C肽对DM神经病变的作用    Johansson[18]等观察了C肽对于并发自主神经病变的T1DM患者自主神经功能的改善作用，静脉给予C肽，维持血C肽在生理范围内3h，结果患者神经功能改善。在另一项双盲对照研究中，也观察到同样的结果，但周围神经无变化。而Toyry等[19]对血C肽水平与自主神经病变的相关性研究，结果为血C肽水平与自主神经病变相关。但该研究对象为非DM病人。
（四）神经轴突转运异常    神经纤维的营养及保护有赖于细胞体的给养作用。用核素标记的方法测定轴突转运功能，结果表明，DM神经病变的正向慢运动α组分（Sca）、慢运动b组分（Scb）及逆向轴突转运异常，其结果是由这些转运所提供的神经纤维重要结构物质如纤维丝、微管等内源性神经生长因子的数量和速率下降，促使神经病变的发生。
（五）青春期发育  于青春期前发病的DM患者，其青春期发育可正常或延迟。但一旦进入青春发育期，发生心脏神经病变的危险性明显增加，其原因未明。许多病人无临床表现，但经仔细检查可有异常（亚临床型DM性神经病变）。Massin等[20] 发现，在青春发育早期（年龄≥11岁），心率可变性（HRV）指数下降，HRV与糖化血红蛋白（4年的GHb均值）有相关关系；而更年轻的DM患儿的HRV指数正常，HRV与4年的GHb均值亦无明确关系；病期和微白蛋白尿也与HRV指数相关，但短期的代谢控制状况（近期的GHb浓度）与HRV指数无关，这提示在青春期发育的早期存在某种（些）危险因素，可促进心脏自主神经病变的发生和发展，故青春期发育时期患病的DM患者要用HRV分析来筛查心脏神经病变。
（六）自身免疫因素    亚临床型DM神经病变可能与GAD抗体、GM3抗体和抗胰岛素抗体有关。这种关系甚至在T2DM患者中也存在[21]。
也有研究发现肉毒碱代谢异常也是可能的病因。DM状态下，神经内的乙酰肉毒碱含量下降，并伴随着Na+/K+-ATP酶活性下降，神经传导速度降低，经治疗后上述指标改善。
四、DM足
DM足的发病机制未明，但可以肯定与DM神经病变的关系密切。有些人群特别容易并发本症（如美国Arizona印第安族的DM患者、OklahomaDM患者[22]）。详见第十二节。DM性神经病变的发病机制可总结如图3-1-55[23]。(图略)

注：AGE：终末糖化产物；DAG：二酰基甘油；EDRF：内皮细胞衍化松弛素；ET：内皮素；NFκB：核因子κB；NGF：神经生长因子；NO：一氧化氮；ROS：反应性氧自由基；PKC：蛋白激酶C；PGI2：前列腺素I2；Trk：NGF受体。

【病理】
DM神经病变病理改变广泛，主要可累及周围神经、自主神经、颅神经，脑及脊髓也可受累。
早期表现为神经纤维脱髓鞘和轴突变性[24]。Schwann细胞增生，随着病程进展，表现为轴突变性和髓鞘纤维消失，在髓鞘纤维变性的同时有再生丛的产生，随着病变的进展，再生丛密度降低，提示为一种不恰当修复，此种现象尤其在T2DM中常见。
有时，DM神经病变的临床资料和电生理检查提示为慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）[25]，其主要改变是炎性浸润、脱髓鞘和轴突丧失，与特发性CIDP很难鉴别。
自主神经受累时，主要表现为内脏自主神经及交感神经节细胞的变性。
微血管受累的表现主要是内皮细胞增生肥大，血管壁增厚、管腔变窄、透明变性，毛细血管数目减少，严重者可发生小血管闭塞。
脑部病变主要累及脑血管，易发生中风，尤其是脑梗塞，有些可发生脑萎缩和脑硬化。
脊髓病变以后索损害为主，主要为变性改变。

【临床表现】
一、临床分类
DM神经病变的临床分类方法很多，在此介绍Ward等提出的分类方法如下。
（一）慢性隐袭性感觉神经病变（chronic insidious sensory neuropathy, CISN）    最常见（80%左右）。起病隐袭，与血糖控制不良无明显关系，病人诉感觉异常，感觉减退或有麻痛、刺痛、烧灼等感觉，症状以夜间为重，四肢裸露可使症状减轻。此型神经病变一般呈进行性发展。检查时可发现四肢的位置觉振动觉受损，肌肉萎缩（以四肢的远端肌肉为明显，尤经拇指虎口肌肉最先受累而最严重）。并多伴有阳痿。
（二）急性近端运动神经病变（acute proximal motor neuropathy）    为突然发病，常以一侧大腿出现严重的疼痛为多见，病人的糖代谢控制往往不佳，一些病人双侧远端运动神经同时发病，伴迅速进展的肌无力与肌萎缩。但此型对糖代谢控制治疗的反应良好。
（三）弥漫性运动神经病变（diffuse motor neuropathy）    累及多处的运动神经，肌萎缩明显，常急性发病，老年病人患T2DM时，其临床表现常以CISN相似，可起病隐袭，一般不易恢复。
（四）急性痛性神经病变（acute painful neuropathy）    此型少见，主要发生于病情控制不良的DM人，患者诉泛发性肢体或躯干疼痛。肌无力往往十分明显，有些病人呈神经病性恶病质（neuropathic cachexia）。此型对胰岛素治疗的效果较好，但恢复的时间常较长。
（五）胰岛素性神经病变（insulin neuritis）    常发生于胰岛素治疗约6周后，起病突然，但无须因为神经炎发作而停用胰岛素，一般经对症处理，在继续胰岛素治疗过程中逐渐减轻。这些病人常伴有严重的微血管病变，血管床出现广泛的动、静脉短路，伴新生血管形成，类似于视网膜的微血管病变改变。
（六）局限性单神经病变（focal mononeuropathies）    其发病机制较为复杂，一般认为与下列因素有关：①神经受压迫（如DM足、DM性腕管综合征、僵硬性关节病等）；②神经血管闭塞，单神经病变几乎可累及所有的外周和中枢颅神经纤维，如第Ⅲ对颅神经受累时导致眼肌瘫痪，伴眼球疼痛和眼睑下垂，但瞳孔对光反射正常。
（七）假性跛行（pseudoclaudication）    病人表现为间歇性跛行，伴步行时的局部疼痛，但足背动脉搏动正常。其发生机制未明，可能与动-静脉分流、短路、因而在活动时因血液供应减少而发生缺血性疼痛和运动障碍。
（八）皮肤渐进性坏死（necrobiosis）   发生局限性逐渐加重的皮肤溃疡，可能是由于局部的神经病变而丧失功能，缺乏神经支配所致，病变多发生于下肢远端的前部，以女性多见。
（九）足瘫痪（anesthetic foot）    由于外周神经和自主神经病变所致，是引起神经病变性足部溃疡的重要原因。

二、症状和体征
（一）DM病史    可有多尿、多饮、多食、肥胖或体重减轻病史，部分病人可无典型DM史和症状而以神经病变为首发表现。
（二）周围多神经病变    以下肢对称性病变多见。病情隐匿，进展缓慢，表现为感觉障碍：对称性肢体麻木、疼痛、感觉异常、蚁走感、烧热感，感觉过敏，呈手套或袜套样感觉，后期可表现为感觉减退甚至消失。少数病人的肢体疼痛剧烈难忍，严重影响工作和休息。这些病人的疼痛诉说具有明显的心理精神特征，其机制未明。Rajbhandari等报道一例58岁的T2DM患者，因动静脉畸形于13岁（确诊DM8月后）行左膝下截肢手术，术后诉说双下肢（包括已截去的“左下肢远端”）均有疼痛，MRI发现胸段脊髓空洞症伴L5/S1椎间盘膨出（左侧），但无其他压迫表现，神经功能检查证实有右侧下肢的神经病变。这说明，疼痛特别剧烈或带有虚幻色彩的痛性神经病变的神经疼痛来源于中枢神经系统[26]，并有心理精神因素的参与。若为单一神经受累，则呈片状感觉障碍，但少见。也可表现运动障碍、肌无力、肌萎缩，以近端肌受累多见。
Galer等对DM痛性多神经病变（PDN）的临床表现进行了前瞻性研究。105例患者的疼痛程度平均为6/10，疼痛性质多为烧灼样、电击样、针刺样或钝性疼痛，多数在夜间疲劳或兴奋时加重，甚者影响睡眠或工作。生活质量下降。痛性神经病变似乎有明显的遗传倾向和家族发病倾向[27]。
感觉神经功能的评价和病情的判断困难，主观诉说的差异很大，给临床诊断、治疗和疗效评判带来差异。以前认为，痛觉主要与小神经纤维的功能异常有关，而感觉变化与大神经纤维的功能密切相关。Valk等将神经功能检查与感觉主诉等结合起来进行反复试验。用皮肤热温差（TDTw）和皮肤冷温差（TDTc）判断神经纤维功能，用感觉和运动神经传导速度（SNCV和MNCV）和振动感觉阈值（VPT）来检查大神经纤维功能。神经病变性疼痛只与TDTc和MNCV有关，除个别神经的SNCV和MNCV外，所有神经功能检查均可查出感觉神经改变。有关症状的严重程度和神经功能测量的可重复性好。感觉变化和疼痛的标化最小可测差异（SDD）几乎相同（9% vs 12%），SNCV和MNCV的SDD为3%~4%，TDT的SDD大于VPT（9%~14% vs 21%~28%）。这表明，神经病变性疼痛与小神经纤维无关，而感觉变化与大、小神经纤维的功能均有关。症状严重程度（标化后）、SNCV和MNCV以及VPT均是观察多神经病变的有用指标[28]。

（三）自主神经病变    主要表现为消化道、泌尿道、心血管等的神经支配功能障碍。
1．胃肠道    最常见，表现为便秘、上腹饱胀、胃部不适等，严重者表现为顽固性便秘或腹泻，或便秘、腹泻交替，甚至大便失禁。胃电图有助明确诊断，并为鉴别诊断提供依据。食管功能障碍表现为食管蠕动减少，食物通过时间延长，并因此引起胸部不适、吞咽困难、呃逆等症状，食管测压可见压力波的振幅降低[29]。肛门直肠功能紊乱的表现可多种多样，常见的症状为局部不适、大便不净、异物感、痒痛、便秘或失控性“腹泻”等，严重者可伴下腹或骶部胀痛。检查可发现静息与加压后肛门内压下降，肛门与直肠的抑制性反射、肛周皮肤反射减退或消失，肛门括约肌松驰或舒缩功能障碍。直肠对充盈与扩张不敏感，并可发现局部末梢神经病变的电生理异常[30]。
2．泌尿生殖系统    排尿障碍，尿潴留、残余尿多，无张力性膀胱，有时尿失禁，容易并发尿路感染。用尿道流量计、膀胱测压、神经传导速度和国际前列腺症状计分（IPSS）来评价尿道-膀胱的自主神经功能可发现异常。但单凭下尿道症状（即IPSS）难以对神经病变作出诊断。Mitsui等的观察结果显示，神经传导速度是确立DM尿道-膀胱功能障碍的最好指标[31]。生殖系统表现为男性性欲减退、阳萎。有些病人甚至以阳萎为首发症状就诊，因此，遇男性阳萎病人建议常规查血糖。女性可表现为月经紊乱。一般认为，DM性阳萎是周围神经病变所致，但往往还与中枢传入神经通路障碍及其他中枢性神经病变有关。多数病人有中枢感觉神经通路障碍伴或不伴周围神经病变，导致阴茎勃起不能[32]。
3．心血管自主神经症状    表现为安静时心动过速，少数可有固定心率，即心率的变化不容易受刺激的影响，也不易被β受体阻滞剂纠正。可发生体位性低血压，严重者可晕厥。这是由于在应激等情况下，心脏的神经调节功能障碍所致。用24h动态心电图记录，作频率区段分析（frequency domain analysis），低频（LF）组代表β-肾上腺素能受体功能，高频（NF）组代表副交感神经功能。有周围神经病变或自主神经病变的T2DM病人，LF和HF明显受抑，而且LF和HF的昼夜节律性消失（无神经病变的DM病人LF和HF及其昼夜节律性正常）[33]。由于影响心率变化的因素很多，在判断时必须排除非DM性心脏神经病变以外的其他原因。此外，不能凭一次检查结果作出诊断。在常用的各种诊断方法中，一般认为24h心率可变性（HRV）的意义较大，但必须考虑HRV的正常值、变化范围和评价的有效性等问题。表示HRV的方法很多，常用的有：①统计学指标，如SDNN指数、CV、SNN50、RMSSD等；②几何参数，如三角指数（T1）、三角内椎值（TINN）、顶角指数（TAI）等；③频系区段参数，如VLF、LF和HF束（带）、LF/HF比值等；④非线性参数，如Poincare图的CV1和CV2等。Zeigler等认为，上述多数方法均较可靠，其中以几何参数的可重复性最好[34]。心脏自主神经病变还可引起冠脉阻力血管的舒缩功能异常，冠脉扩张反应能力下降[35]。偶出现无痛性心肌梗死，严重者可发生心搏骤停或猝死。
4．颅神经病变    常急性起病，可表现为面神经、动眼神经、外展神经、三叉神经麻痹以及听力障碍（表现为神经性耳聋或突聋）。
5．中枢神经病变    脑血管病变多见，也可表现认知功能低下及精神障碍、情绪易波动、焦虑、烦躁不安、苦闷、视力障碍、记忆力减退、注意力不集中等。脊髓可表现为横贯性感觉障碍。腱反射活跃，病理反射阳性。
6．呼吸系统    尿病神经病变很少累及呼吸功能。支配呼吸肌的神经发生近端神经病变时可影响呼吸肌的运动而致呼吸障碍[36]。
7．体温调节和出汗异常    现为少汗甚至无汗，可有发热，体温随外界温度波动，皮肤温度过冷或过热，半身出汗而半身无汗等。
在临床上，多数病人无中枢神经受损的症状和体征，但事实上不少病人存在中枢神经病变，而且经仔细检查可有阳性发现（亚临床型DM中枢神经病变）。例如，用前庭刺激或声音刺激（H反射）中枢神经可有异常表现。皮肤触觉减退，呈对称性，也可表现痛觉减退或过敏，温觉异常，肌萎缩，腱反射减弱或消失。颅神经受损可表现相应神经分布感觉或运动异常。

（四）实验室检查和特殊检查
1．神经肌电图检查    神经肌电图检查对DM周围神经病的诊断有一定价值，可发现亚临床神经损害，在DM早期，甚至出现临床症状之前已有明显变化，故有早期诊断价值。其中感觉神经传导速度（SCV）较运动神经传导速度（MCV）减慢出现更早，且更为敏感。近端周围神经受累以应用M波及H波同时测定法为方便，患者痛苦小，结果准确，且可及早发现DM时常见的嵌氏综合征。肌电图检测有助于区分神经源性和肌源性损害。有报道DM患者肢体远端肌肉中以神经源性损害为主；在肢体近端肌肉中则以肌源性损害为主。除交感神经皮肤反应（SSR）试验外，肌电图上的RR间期变化（RRIV）为评价自主神经功能的简便而较可靠方法，也有人认为，测量神经电兴奋的不应期比传导速度更敏感。

2．诱发电位（EP）检查   有视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）、躯体感觉诱发电位（SEP）、运动诱发电位（MEP）。VEP记录视觉冲动经外侧膝状体投射到枕叶距状裂后部与枕后极的电活动。主要的视觉皮层电位有N1、P1（P100）和N2三个主波，其中最有诊断价值的是P100波潜伏期延长。VEP异常也可因屈光间质异常、侵及黄斑的视网膜病变、视神经通路及视区皮质损害引起。BAEP记录听神经（I波）、脑干耳蜗神经核至中脑下丘（II~V波）、丘脑内膝状体（VI波）、听放射（VII波）的电活动。其中III、V波为最主要的波，凡I波波峰潜伏期（PL）延长或波幅（AMP）降低，甚至分辨不清或不能显示波形者，表明有外周听力减退。波峰间期（IPL）延长常反映脑干病变导致其听觉通路传导受累。SEP分别刺激左、右腕部正中神经及踝部胫后神经，由相应神经及脊髓后索传导至顶叶皮质，并在通路的不同部位直至颅顶部记录诱发电位。如潜伏期延长，常提示相应部位（从周围到中枢）的感觉传导功能受损，但在定位上SEP有一定限制。因为对SEP各电位的起源还有待进一步确认。EP是用电流或磁场经颅或椎骨刺激人的大脑运动皮层或脊髓所记录到的肌肉动作电位。磁刺激无电刺激产生的疼痛不适，且操作方便，已逐渐应用于临床诊断。主要检查中枢运动传导功能。

近年来，人们改用激光来诱发电位[37]，DM神经病变者常缺乏EP，或P100波潜伏期正常或延长，振幅下降，可能更有助于发现早期DM神经病变。复合性神经动作电位（NAP）、复合性肌肉动作电位（CMAP）和多发性神经病变指数（PNI）之间存在一定的关系。PNI和CNAP有密切关系。神经传导速度（以PNI代表）的下降与CNAP振幅或CMAP振幅的降低量呈正相关，以胫总神经为代表，可用CMAP振幅来判断DM周围神经病变的严重程度。

3．心脏副交感神经功能试验[38]    主要有下列几种：①Valsava动作比值  深吸气后掩鼻，用力吹与血压计连接的橡皮管，使水银柱上升达40mm/Hg，坚持15~30秒（s）即乏氏动作，然后放松，自然呼吸10s，均同时记录心电图，测定乏氏动作后最大R-R间期与乏氏动作的最小R-R间期的比值，正常者≥1.20，异常者≤1.0。有视网膜病变者禁忌。②深呼吸心率差  静卧深呼、深吸气各6次/分，记录深呼吸30s的心电图，计算每分钟深呼吸时最大与最小的R-R间距之差。小于60岁的正常人应大于15次/min，以后随年龄增加而减少，60岁以上大于10次/min。异常者≤10次/分。③30/15比值  正常人从卧位到立位，心率增快，以后减轻，立位增快心率均在15跳，减慢约在30跳，测量第30次与第15次心搏的R-R间期之比值，正常者应＞1.03，异常者≤1。④卧位反应及S∶L1比值  从立位到卧位，正常以头3~4个R-R间期最短，随后延长，可测出立位最长的心搏间距与卧位最短的心搏间距之比值（S∶L1），正常年轻人为1.25±0.15，老年人为1.25±0.09，伴自主神经病变的DM病人为1.07±0.04。与正常比较，T1DM病人常有QTc间期延长，Q-T弥散，说明有心肌复极的异常[39]。⑤卧立血压差  静卧，5钞种内站立，收缩期血压下降20mm/Hg（2.67kPa）以上，自主神经病变可能性大，若下降超过30mm/Hg（4.0 kPa）则可诊断。⑥握拳试验  用最大握力的30%，持续5分钟时测量血压，计算与其试验前的舒张压差，正常≥16mm/Hg（2.13 kPa），异常者≤10mm/Hg（1.33 kPa）。⑦S∶L2比值  立位至卧位，躺下后第20~25次心跳数最大的R-R间距与头5跳中最小的R-R间距之比（S∶L2），正常人为1.56±0.20，DM伴自主神经病变者为1.16±0.086。

上述七项均为检查心血管自主神经病变试验，根据这些试验，Ewing等把DM自主神经病变的程度分为五级：①正常，所有试验均正常或有一项在临界值；②早期病变，一项心率试验异常或两项在临界值；③肯定病变，两项以上心率试验异常；④严重病变，两项以上心率试验异常加上一或两项血压试验异常或两项均在临界值；⑤不典型类型，任何其他试验异常的配合。

4．SPECT    Cosson等报道，用间碘苯甲胍（MIBG）单光子发射计算机断层扫描方法能反映心脏交感神经病变，此方法较上述方法能更早、更敏感地反映心脏自主神经病变，其缺点是价格昂贵，有放射性，依从性不强。

5．胃肠自主神经功能检查    下述方法有助于胃肠道自主神经病变的检测：①胃排空测量  包括闪烁图法——固体和（或）液体餐，放射法——不透X线标记物，胃肠钡餐，实时超声显像法，磁示踪法，电阻抗法，醋氨酚吸收率，插管法等。目前以胃排空的闪烁图最敏感且能用于临床的方法，闪烁图扫描技术仍代表胃排空测定的金标准，表现为对固体和液体食物排空延迟。钡餐可见胃扩张，钡剂存留时间延长、十二指肠部张力减低。醋氨酚吸收试验测定胃液体排空时间方法简便、可靠实用，易于在基层单位推广。实时超声显像法有容积法、胃窦面积法、胃窦体积法。容积法——沿胃长轴作一系列横切面，计算整个胃体积，用于测定胃液体排空，此法较烦琐，受气体干扰明显，较少应用。胃窦面积法——取平卧位或膝肘位，测得空腹胃窦面积，进餐后多时点测定胃窦面积S°直到胃窦面积恢复到空腹大小的时间距离，或进餐后至液餐图像完全消失的时间距离为胃全排空时间。胃窦体积法：测定A、B、C三径，算出胃窦体积，从胃窦体积变化观察排空时间。超声波法，方法学较可信，且方便、简单、廉价，为临床及科研较常用的方法，其局限性为不能观察固体排空。胃窦面积的测定，并不能完全代表当时胃窦真正的生理形态，因此在食物排空计量上，不如核素扫描精确。②测压法可发现近端胃和胃窦部动力减低，持续低幅胃窦运动，高幅幽门收缩。③胃电图，空腹时消化间期的复合运动波胃窦成分缺失。④胆囊收缩功能测定，禁食12h，晨空腹，仰卧，平静呼吸，于右肋间或肋以下以B型超声检查胆囊最大长轴切面图像，然后口服胆囊收缩剂20%甘露醇100ml，于口服前及服药后1h测量胆囊最大长轴切面面积，计算胆囊收缩率，收缩率小于30%为胆囊收缩不良。

6．膀胱功能检测    膀胱超声测定残余尿量，DM自主神经病变膀胱残余尿量增加。尿流动力学检测。

7．其他    也有助于自主神经病变检测：①皮肤湿度测量，对热反应——Kennedy用III型负离子透入法，刺激出汗后计数汗滴压痕。Low提出更为精确的催汗轴反射定量试验（QSART）：检查节后神经传导经路的完整性，有神经节或节后纤维损害者均不发生出汗。交感神经皮肤反应（SSR）：通过刺激传入末梢神经并经传出交感神经无髓鞘细胞纤维的汗腺反应，汗腺反应为“体性”——交感神经反射。DM自主神经病变患者与健康人相比，振波少，潜伏时间延长。有报道SSR比心脏自主神经检查能更早、更敏感地反映DM是否有自主神经受累。②瞳孔检查，对光反射；瞳孔周期时间（PCT）是测定迷走神经功能的敏感方法，DM自主神经病变者PCT明显延长。电子闪光人造偏光板摄影方法测量暗适应的暗孔直径，为交感神经支配纤维的定量测量。如瞳孔对光反射结果用红外线瞳孔测量仪测量更能早期发现异常。

【诊断与鉴别诊断】

临床上，不论DM病程有多长，均应考虑DM性神经病变可能。典型病例诊断容易，有困难时可行神经功能测定。但DM性神经病变的临床表现、实验室检查与特殊检查均缺乏特异性，故必须排除非DM性神经病变可能。
一、对称性周围神经受损
应注意与中毒性末梢神经病变、感染性多发性神经根炎等鉴别。前者常有药物中毒或农药接触史，疼痛症状较突出。后者常急性或亚急性起病，病前多有呼吸道或肠道感染史，表现为四肢对称性弛缓性瘫痪，运动障碍重，感觉障碍轻，1~2周后有明显的肌萎缩。脑脊液蛋白定量增高，细胞数正常或轻度增高。
二、非对称性周围神经损伤
应注意与脊髓肿瘤，脊椎骨质增生压迫神经等病变鉴别，相应节段脊椎照片或CT、MRI有助于诊断。
三、腹泻应注意与胃肠道炎症、肿瘤等鉴别
DM腹泻一般以“五更泻”明显，无粘液脓血，腹泻前可有痉挛性腹痛伴肠鸣增多，排便后症状可好转，大便常规及培养无炎性成分及细菌生长。必要时肠镜等检查有助于鉴别。
心脏自主神经功能紊乱应与其他心脏器质性病变鉴别，但后者无DM史，血糖正常而常存相应病的病状及体征。DM神经病变的诊断必须有DM证据或至少有糖耐量异常；根据临床表现及有关实验室检查有DM神经病变的证据；除外其他原因引起的神经病变后才可确诊，并根据病变累及的神经类型和部位进行分型（表3-1-34）。

表3-1-34
DM神经病变的临床分类

快速可逆性神经病变

高血糖神经病变[40]

持续对称性多发性神经病变

末梢躯体感觉运动病变（主要大的神经纤维）

自主神经病变

小纤维神经病变

病灶/多灶性神经病变

头面部神经病变

胸腹神经根病变

局限性肢体神经病变

肌萎缩

压迫性或嵌入性神经病变

混合性神经病变

从临床工作中方便与实用性考虑在诊断中可将前述的分类与分型结合起来，并按图3-1-56进行诊断[40]。

【治疗】

一、控制血糖
严格、稳定地控制血糖能够减轻症状、延缓DM神经病变的进程。有报道血液葡萄糖的流量快速从低血糖上升到高血糖可能诱导和加重DM神经病变的疼痛，因此，提出稳定的血糖控制比快速血糖控制改善DM神经病变的疼痛更重要[41]。对中老年发病居多的T2DM患者，如饮食控制和口服降糖药（无服药禁忌情况下）能达到满意控制血糖的，则不要用胰岛素治疗，以免发生低血糖而加重或发生心脑血管病变。严格的血糖控制并纠正代谢的其他异常是治疗DM神经病变的重要措施，如口服降糖药不能满意控制血糖，应尽早应用胰岛素，尤其在出现急性近端运动神经病变，急性痛性神经病变和局限性单神经病变时，更要尽量使血糖控制在要求范围内，即使出现胰岛素神经炎也不要停用胰岛素。

二、药物治疗
主要针对DM神经病变的发病机制，应用增加神经血流、改善神经营养、纠正代谢紊乱等药物。
（一）醛糖还原酶抑制剂（ARIS）    可使DM动物的红细胞山梨醇降低及神经传导速度改善。但在人类DM中各家报道结果并不一致，其中sorbinil、alrestatin、statil及ono2235(cepalrestat)等ARIS由于毒性及疗效等因素已逐步终止研究[42]。Tolrestat初步报道有降低红细胞山梨醇浓度和改善神经传导功能，已于1989年由爱尔兰的Wyeth药厂开发，在少数欧洲国家上市，推荐剂量为每日200mg。不良反应有头痛、腹痛、腹泻等，少数可致转氨酶升高，在用药前应检查肝、肾功能。
（二）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）    神经病变与血管病变有关，两者可互为因果。故从理论上讲，ACEI可用于DM神经病变的防治。Malik等用群多普利（randolapril）治疗12月，患者的神经功能好转，提示ACEI可用于神经病变的治疗，但疗效有待进一步证实[43]。动物实验证明，ACEI可抑制AT-2的产生，降低周围血管阻力，增加神经血流，改善神经传导速度。但临床改善症状效果欠佳，有待进一步观察。
（三）钙拮抗剂    尼莫地平（nimoldipine）能增加神经内毛细血管密度，促进微血管生长，阻滞钙内流，故可促进神经血流量的增加，提高神经传导速度，改善神经缺血缺氧。常用剂量30~60mg/d，分2~3次服。
（四）神经生长因子    动物试验显示DM大鼠的血浆及神经节中神经生长因子的含量下降。补充外源性的神经生长因子有利于神经轴索的修复和再生[31]。
（五）钴宾酰胺：为维生素B12的衍生物，是蛋氨酸合成酶的辅酶。外源性给药可顺利地渗入神经细胞及细胞内，促进细胞内核酸、蛋白和脂质的形成，从而修复受损的神经组织，并促进髓鞘形成和轴突再生。国内市场供应的产品为弥可保，500 μg肌注，每日一次或500 μg口服，3次/d，对神经病变所致的麻木效果较好。
（六）神经节苷脂（GA）    为复合糖脂，商品名康络素，能改善轴索形态，提高Na+/K+-ATP酶的活性，促进损伤后的神经再生，改善神经功能。常用剂量20mg/d，肌注，1次/d，30d为一疗程，对改善疼痛，麻木有较好疗效，但原生产国意大利已停止该药的临床应用，原因是该药可能与格林巴利综合征的发生有关。
（七）糖化作用抑制剂氨基胍（aminoguanidine）    可抑制糖基化终产物的产生，通过神经微血管的作用防止神经缺氧并改善患者的神经传导功能。
（八）γ-亚麻酸   神经病变时存在必需脂肪酸代谢紊乱，补充γ-亚麻酸能增加神经内  血流，改善神经传导速度。
（九）前列腺素E    可扩血管，减轻血液沾滞度，100~200μg/d静滴，2周为一疗程，对DM神经病变的麻木、疼痛有一定缓解作用。
（十）山莨菪碱（654-2）    可改善微循环，口服或静滴均可，但有可能诱发尿潴留，尤其是对中老年男性，应注意。
（十一）α-酯酸    Ziegler等用多中心、安慰剂控制试验观察了抗氧化剂α-酯酸对382例伴有神经症状的T2DM的疗效，结果发现短期能使症状缓解。另一研究也提示对延缓自主神经病变的自然病程是有益的。

三、自主神经病变的治疗
（一）胃轻瘫
1．潘立酮（吗丁啉）：多巴胺受体阻滞剂，10mg，每日三次，餐前30分服用。可引起泌乳等不良反应。
2．沙必利：为全消化道促胃肠动力学药物，通过刺激肠肌层神经丛，增加乙酰胆碱释放而起作用。5~15mg，3~4次/d。
3．氧氯普胺（胃复安）：5~10mg，3次/d，此药兼有胆碱能和抗多巴胺能作用，易透过血脑屏障而出现锥体外系反应，不宜长用。
4．红霉素：通过刺激胃动素释放和直接兴奋胃动素受体，促进胃排空，剂量200~250mg，3~4次/d。
（二）腹泻    可用洛哌丁胺（易蒙停），首剂4mg，以后2mg/次，同时加用维生素制剂或微生态调节剂，如培菲康、米雅、丽珠肠乐、肠泰口服液等。
（三）体位性低血压    应注意缓慢起立，穿弹力袜，适当增加血容量，可用生脉散或补中益气汤。
（四）尿潴留    可下腹热敷按摩，肌肉或皮下注射新斯的明0.25~0.5mg，也可肌注甲氧氯普胺（胃复安）或口服西沙比利，重症尿潴留可导尿或保留导尿管。必要时膀胱造瘘。
（五）其他    阳萎患者可采取下列措施：育亨宾，由于价格贵，有效率不高，可以有选择性地应用。雄激素只有在血液睾酮水平降低时才考虑。海绵体内注射血管活性药物，真空负压勃起系统、血管外科治疗、阴茎假体插入等均可选用。而且应配合心理治疗，详见第二篇第五章。
泌汗异常尚无特殊治疗，有报道使用水电离子透入疗法，脉冲直流电水离子导入法治疗局部性多汗症。

四、痛性神经病变的治疗
一般止痛药常无效，可用苯妥英钠0.1，每日三次，或卡马西平0.1，每日三次。也可选用三环类抗抑郁剂，能抑制神经轴突对5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取，提高疼痛的阈值而起止痛作用。如丙咪嗪12.5mg，2~3次/d，1周后增至25mg，2~3次/d，有阿托品样不良反应。也可用多塞平（多虑平）、阿米替林等。辣椒素（capsaicin）用于皮肤和皮下感觉神经损伤所致的表浅性疼痛，可用0.075%辣椒素乳剂在疼痛局部使用，4次/d，一般8周能减轻或缓解疼痛。硫酸软骨素对缓解DM性肢体疼痛也有一定疗效，常用剂量40~80mg，肌注，1次/d，20~30次为1疗程。另外，大剂量的苯磷硫胺（benfotiamine，320mg/d）对痛性神经病变有较好疗效，曲唑酮（trazodone）也有一定效果[44]。亦有人报道，三环抗抑郁药对周围神经病变引起的疼痛有一定效果，如可用丙咪嗪（imipramine）50~100mg晚上服用，疼痛严重者可加用吩噻嗪（phenothiazine）[45]。

五、中药治疗
大活络丸对减轻肌肉型和深部型疼痛有效，一定程度上可改善神经传导障碍的功能。中药水飞蓟提取物正在作体外及动物试验中，川芎嗪、消栓灵、刺五加、腹蛇抗栓酶也可应用。