糖尿病肾病

糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是DM常见的慢性并发症之一，在DM病人群中的发生率约为20%~40%[1]，伴有终末期DM肾病的5年生存率小于20%[2]。与DM有关的肾脏病变包括DM性肾小球硬化症，肾小管上皮细胞变性、动脉-微小动脉硬化症，肾孟肾炎及肾乳头坏死等。狭义的DN系指DM性肾小球硬化症，这是一种以微血管病变为主的肾小球病变。DN已成为西方国家人群中终末期肾衰的主要病因，也是DM致命的主要原因。DN主要见于DM病程较长，病情较重，长期高血糖症以及伴有高血压或吸烟嗜好的男性病人。DM肾病的危险因素见表3-1-28。

表3-1-28
DM肾病的危险因素

高血糖 高血压 微量白蛋白尿 DM病程 年龄 家族史 高血压 心血管疾病 肾病

种族   墨西哥籍美国人   本土籍美国人   非洲籍美国人   亚洲籍人 吸烟 男性 遗传：胰岛素抵抗？   血管紧张素转换酶基 因多态性？   离子转运调节紊乱？ 高胆固醇血症？

【发病机制与病理生理】

DM肾病的临床表现和危害早已被人们所认识，但其发病机制仍未阐明。近20~30年来，人们对DN的发生机制研究有了较大进展，主要表现在以下四个方面：①鉴定出一些1型和T2DM并肾病的遗传易感基因和因素；②肾小球硬化症与血流动力学有关，即与肾入球小动脉扩张使肾小球压力升高有密切关系；③尿白蛋白排泄量是判断DN病情的良好指标，又是DN的病因之一；④认识到葡萄糖对组织的毒性作用（葡萄糖中毒，glucotoxicity），并将葡萄糖毒性作用的研究深入到了分子水平。例如，已经证明，葡萄糖（尤其是在高浓度状态下）可激活蛋白激酶C，AGEs可损害细胞的结构和功能等。可以肯定的一点是，DN的病因和发病机制是多因素性的，有些为独立因素，有些则否，各因素之间具有协同或交互作用。
一、血流动力学异常
在DN的发生中，血流动力学异常起着关键的作用，甚至有可能是启动因素，输入和输出小动脉扩张使肾脏呈慢性高灌注状态；糖基化血红蛋白浓度的增加，降低了红细胞2，3-DPG水平，血液粘滞度增加，红细胞变形能力降低肾缺氧而导致高灌注状态；控制不佳的DM患者血胰高糖素和增加以及高血糖本身可增加肾血流量；其他使肾血管扩张肾灌注增加的因素包括心房利钠肽、前列腺素E、蛋白质摄入过多、肾素缺乏，对儿茶酚胺物质或血管紧张素反应性降低，钙离子代谢改变等。肾脏激肽（kinins）产生增加也可使肾血管扩张[3]。肾血流量增加，肾高灌注状态可使肾系膜细胞增生。
近年来，有人对肾小球高灌注和高滤过导致DN器质性损害的观点提出了质疑。对慢性肾小球肾病的一系列肾内血流动力学研究表明，肾小球呈低灌注，肾小动脉阻力增加，肾血浆流量下降；肾小管周围的毛细血管血流量与肾小管间质疾病和肾小管功能障碍的程度呈反比关系；随着病变的进展，非血管床组织的容量扩张，而血管容量呈进行性下降。因此，不论是每个肾单位还是整个肾脏的血液灌注均是下降的（低灌注状态），动物实验和DN的早期与晚期都是如此[4]。在实验中或临床上，应用增加肾灌注的方法治疗DN和其他各种慢性肾小球肾病收到效果也佐证了肾脏低灌注学说，究竟是“高灌注、高滤过”抑或“低灌注、低滤过”启动肾小管间质性病变和促进其发展的争论尚待进一步研究。另一种可能是部分代偿期的肾单位呈现高灌注、高滤过特征，而失代偿期或病损的肾单位表现为低灌注、低滤过现象，或者在DN的极早期为高灌注、高滤过，继而迅速转向低灌注、低滤过。这可能是DN肾脏血流动力学改变的更好解释。另一个值得注意的问题是实验资料不能完全代表DN病人的实际情况，如果能选用与人类更接近的动物或用T2DM的动物模型（如肥胖zucker大鼠或Goto Kakizaki 大鼠）[5]作实验材料，可能有助于澄清这些争议。
二、高血糖和AGEs
（一）高血糖    血糖增高，葡萄糖分子中的羧基可与蛋白质中的氨基结合形成醛亚胺，醛亚胺再发生一个分子结构的重排反应，形成性质较为稳定的酮胺化合物。在糖化蛋白质与未糖化蛋白质分子之间，及糖化蛋白分子之间互相结合，酮胺化合物分子逐渐加大，堆积互相交联，形成更为复杂的糖化蛋白终产物（advanced glycosylated-end products，AGEs），这一过程进行得非常缓慢且不可逆，因而多发生在机体内代谢周期长的蛋白质分子，如胶原蛋白、晶体蛋白等。胶原蛋白广泛存在于人体组织，是构成血管基底膜的主要成分，在肾小球的毛细血管糖基化胶原蛋白分子间的异常交联增多，形成网状糖基化产物，使血浆中一些蛋白质分子如白蛋白、免疫球蛋白等渗入到毛细血管外层，与胶原蛋白的糖基化终产物结合、交织、附着在这些糖基化胶原蛋白分子上，造成蛋白质沉积，肾小球毛细血管基底膜逐渐增厚及肾小球毛细血管堵塞。同时沉积的免疫球蛋白复合物具有免疫原性，通过自身免疫反应，造成肾小球损伤。此外，基底膜纤维结连蛋白的糖基化，使胶原纤维之间的正常联接减少，造成肾小球滤过膜孔径增大[6]。
高血糖可引起肾脏肥大及基底膜增厚，增加内皮细胞对白蛋白的渗透性及系膜蛋白质的合成，高血糖也可引起肾小球内皮细胞，上皮细胞，系膜细胞，肾小管细胞释放转型生长因子（TGF），使细胞增生肥大。
慢性高血糖增加多元醇通路的活性，在不需要胰岛素的情况下，增加糖的摄取，促进糖的流入和山梨醇在组织的积累。如肾组织，山梨醇积聚增多，引起细胞肿胀，使细胞外液的肌醇进入细胞受限，细胞内肌醇减少，将影响磷酸化过程，使Na+/K+-ATP酶活性降低及细胞生理功能发生障碍。
糖基化终产物和多元醇通路活性增加可使氧自由基增加，引起肾损害。

（二）AGEs    AGEs可能是一种致尿毒症性毒性物质，在DN的血管病变中起着十分重要的作用，导致老年人和DM病人的血管改变和DM肾脏病变。AGEs可视为是一种有毒物质，与特异性受体相互作用，引起多种刺激反应（应激反应）。AGEs加速动脉硬化的进展速度，AGEs与血管中的蛋白质交联后，可改变血管基质成分的结构和功能，血小板互相聚集。最终形成动脉硬化，使血管弹性下降、脆性增加[7]，但这些改变并无特异性。相同的病变过程亦见于老年人、肾功能不全者、老年性痴呆、皮肤病和白内障患者，并可能是这些疾病的病因和病情进展的重要因素。非DM性肾功能衰竭时，由于尿毒症的氧化作用和羧化作用（氧化应激），使AGEs的生成增多并堆积于肾实质内，造成肾脏的各种损害。
透析病人可发生一种称为“透析相关性肾淀粉样变性”（dialysis-related amyloidosis），其主要原因是β2-微球蛋白被大量糖化，即AGEs与β2-微球蛋白结合引起淀粉样变性。这些透析病人的血糖可升高，亦可正常，说明蛋白质的糖化和由AGEs形成的组织损害并非DM所特有。AGEs的溶解度低，对酶抵抗，任何原因所致的晚期肾衰都不能用透析来清除AGEs。
DM病人的蛋白质糖化和AGEs生成比其他疾病所致的肾病病变更明显，胰岛移植使血糖正常后，或用药物治疗控制DM后，可防止蛋白质的进一步糖化，AGEs的生成亦相应减少。
氨基胍（aminoguanidine，AGN）是一种亲质子化合物，可抑制AGEs的生成及AGEs对组织的毒性作用，改善DM微血管病变（DM肾病、DM神经病变和DM性视网膜病变等），延缓病情的进展。溴化N-苯乙酰胺（N-phenacylthiazolium bromide）为AGEs交联的裂解剂，可将AGE与蛋白质的交联键裂解，有望成为DM微血管病变的有效治疗药物 [7] 。
（三）肾肥大    细胞肥大增生为DN的最早期病理改变。用高糖培养液培养的肾主质细胞其生成和增殖行为发生明显改变，肾小球系膜细胞增生，继而肥大；近曲小管上皮细胞的主要改变是细胞肥大，这些变化主要与高糖引起转型生长因子（TGF）增多有关，其他因素（血流动力学、AGEs、AT-2、内皮素-1、血栓素、TDGF等）通过促进TGFβ受体的表达而发挥协同促进作用。肥大的细胞为G1期细胞，高糖诱导蛋白激酶C活化，刺激TGFβ生成，蛋白酶被抑制。当然，蛋白质代谢转换率下降也是主要原因之一。继细胞肥大增生后可发生肾小球硬化和肾小管间质纤维化 [8] 。
（四）肾小管和肾小管间质增生与纤维化    一般来说，肾小球（尤其是肾小球系膜）是DN的主要病变部位，但肾小管间质的变化也很明显，而且是肾功能障碍的较好评价依据之一。在高糖环境下，近曲小管细胞合成血管活性物质（AT-2、TGFβ）及细胞间质的基质蛋白。AT-2进一步促进肾小管上皮细胞和肾小管间质细胞的TGFβ合成，形成恶性循环，导致肾小管间质纤维化增多。DM时，大量的AGEs、肾小管腔内的蛋白质和葡萄糖本身均是TGFβ表达和纤维化的刺激物和诱导物。因而，DN应被视为全肾单位病变而非单独的肾小球病变 [9] 。
现证明，肾小球和肾小管的间质纤维化是加速肾功能恶化的重要因素。从理论上讲，己酮可可碱（pentoxifylline，trental）可抗纤维化，但尚缺乏其对DN抗纤维化作用的有力证明。
三、遗传因素
并不是所有的DM病人均发生DM肾病。有些病人尽管血糖控制不佳，并不发生肾损害；而有些病人尽管血糖控制良好，却发生肾损害。有报道DM肾病患者有家族聚集现象[10]，T1DM的同胞姊妹肾病发生率增加[11]，因此提示DM肾病与遗传因素有关。种族发病的差异性也提示与遗传有关，西班牙人和非白种人如本土美国人[2,12~14]、非洲美语人发病率较高，亚利桑那的Pima印第安人在世界上DM占第一位（70%）[14]，肾脏病变的发生率为40%~50%[15]，终末期肾病是普通人群的20倍[14]。遗传易感性的机制可能包括家族性高血压[16]，红细胞内钠-锂和钠-氢抗转运增加[17]，胰岛素抵抗[18]，血管紧张素转换酶基因[19]、Na+/K+ ATP酶基因及醛糖还原酶基因[20]的多态性或亚型差异等。
约有20%~40%的DM患者发生DN。与大血管病变有关的遗传因素可能主要是ACE基因和磷酸酯酶基因的一些亚型 [20] 。ACE基因的插入（I型）/缺失（D型）可明显影响ACE抑制的反应性。实验证明，Ⅱ型纯合子的反应性最强，而DD型的反应性最弱。其他一些遗传位点如载脂蛋白E基因，硫酸肝素（HS）基因和醛糖还原酶基因与DN也有关，与DN相关的阳性遗传位点位于第3、7、9、12和20号染色体，但具体的基因未明 [21] 。
四、高血压
高血压作为一个危险因素与DN的发生发展有密切联系。DN与高血压可同时存在，互为因果，形成恶性循环。体循环血压增高，使肾脏呈高灌注和肾血流动力学异常，肾小球内异常的血流动力学通过增加物理的和机械的张力改变肾小球、系膜、上皮细胞的生长和功能，结果导致系膜基质的形成和基底膜增厚，异常的肾小球血流动力学也影响某些调节血管舒缩生长因子肽类的表达，如内皮依赖的松驰因子、内皮素-1、TDGF-βmRNA，纤溶酶原活化素等。
五、其他因素
（一）围产期风险因素    新生儿DM多为先天性或T1DM，日后是否发生DN以及其DN的严重性机率与围产期的一些因素有关。Rudberg调查瑞士全国的DM肾病患者的围产期指标发现，出生时低体重儿与以后的心血管病变、高血压和胰岛素抵抗有关，孕妇吸烟、文化程度较低也增加了子女日后发生DN的可能性。这些因子与遗传因素一起或独立起作用，而持续性高血糖症是上述风险因素致DN的前提。
（二）蛋白尿    硫酸肝素（HS）是HS蛋白多糖（HSPG）的阴离子蛋白多糖侧链，HSPG存在于基膜的细胞基质中及细胞膜表面。近来发现，HSPG的主要结构形式——集聚蛋白（agrin）存在于肾小球基膜上。实验证明，用肝素酶水解HS，或用HS抗体中和HS，肾小球基膜的通透性增加，这说明基膜的选择性通透功能主要是由HS决定的。Raats等用抗基膜HSPG（agrin）核心蛋白抗体和抗HS侧链抗体证明，各种肾小球硬化合并蛋白尿（SLE，微小病变型肾病、膜型肾小球肾炎、DM肾病等）时，基膜上的HS染色减少，但HSPG核心蛋白的染色无变化。也就是说，蛋白尿性肾小球病变的根本病理改变在HSPG的HS侧链。这种改变亦见于鼠的狼疮性肾炎、阿霉素所致的肾病和Heymann肾炎，而且蛋白尿越严重，HS染色越少。但不同疾病引起蛋白尿的发病机制并不相同。例如，由链脲霉素诱发的DN动物以及由含高糖培养液培养的肾小球细胞，高糖通过降调节使HS合成减少，HS的硫化程度降低，出现蛋白尿。
（三）氧化应激和蛋白激酶C[22]    高血糖不但可产生大量氧自由基，而且由于自由基清除酶的糖化使抗氧化能力下降，这种现象被称为氧化应激（oxidative stress）。氧化应激被认为是DM并发症的重要发病机制之一，氧化应激与DN的关系可总结为：①DM大鼠伴蛋白尿时，肾脏中的脂质过氧化物和羟-脱氧鸟苷（代表氧化应激性组织损害的程度）增多；②高血糖直接增加肾小球系膜细胞的氧化应激程度；③氧化应激使肾脏TGF-βmRNA和纤维连接蛋白的表达增加，造成肾损害；④抑制氧化应激反应可消除上述的应激反应和有害病变。氧化应激的本质是一种有害于机体的生化反应，可能与葡萄糖的自身氧化作用（glucose autooxidation）、AGEs形成、高血糖的代谢性应激（metabolic stress）反应等有关，详见第四篇第二章第一节。
氧化应激活化蛋白激酶C、佛波酯（phorbolester）、高糖和H2O2-诱导纤维连接蛋白表达，最后形成DN（肾小球硬化）。此外，蛋白激酶C活化也参与了氧化应激反应的其他致DN生化过程。
（四）羰基化应激    在前述的氧化应激中，也产生羟甲赖氨酸（carboxymethyllysine）和pentosidine，并可与丙醛赖氨酸、4-羟化弹性蛋白物、丙烯醛蛋白等一起沉积于DN病灶内。以上五种化合物都是蛋白质的氨基和羰基在氧化应激催化下进行羰基胺缩合的产物。前者由碳水化合物、脂质和氨基酸衍化而来。糖、脂类和氨基酸的毒性产物使蛋白质的羰基化化学修饰过程称为羰基化应激（carbonyl stress）。这种应激可导致DM性肾小球损害[23] 。
（五）离子型放射造影剂    离子型放射造影剂为肾毒性物质，DK病人须慎重使用，尤其在有脱水、肾功能严重减退、心衰时须禁用。造影剂引起正常人肾损害的机率<5%；在使用低渗造影剂人群的机率约为6%；当存在上述多种危险因素时，造影剂所致肾损害的发生率为20%~30%，而在糖尿病病人中可能更高。
（六）和生长抑素    一些资料显示，（GH）和生长抑素（SS）对肾小球损伤的发生和发展有促进作用。在DN和肾脏切除病人中，GH诱导肾小球肥大和硬化过程，GH的致肾小球肥大作用可能以IGF-1为中介，而致肾小球硬化作用是直接的。上述作用均需有TGF或其他炎性因子的参与。SS可阻滞GH的致病作用，即SS具有抗肾小球炎症、抗增生及抗纤维化作用，其抗炎机制可能与灭活炎性细胞有关，且不依赖于糖皮质激素[24]，但SS可否用于DN的治疗尚无定论。
【病理】
肉眼见肾脏体积增大，肾脏表面长期保持光滑，终末期可呈颗粒状肾萎缩表现。组织学基本病变是基底膜样物质增多，并累及系膜细胞，同时有毛细血管基底膜增厚。肾小球的病理改变有三种类型，包括结节性肾小球硬化、弥漫性肾小球硬化、渗出性病变，其中以结节性肾小球硬化最具特征性，又称毛细血管间肾小球硬化或Kimnel-Steil-Wilson结节（K-W结节）。在不同的肾小球中，其数量、大小不一。结节见于半数有弥漫性病变的肾小球。完全形成的结节呈近乎园形或锥形，直径20~200μm，由糖蛋白、糖和脂质组成的一种透明样沉积物，结节病变随年龄或病程而增大。增大的结节中心呈分叶状。结节外周可见同心圆形排列的系膜细胞核。肾小管及间质也可发生病理改变，远端肾小管细胞普遍肿胀，上皮细胞空泡变性，基膜增厚，间质病变主要表现为间质纤维化，晚期可见肾小管萎缩，基膜增厚和管腔扩张。
一般认为，Kimnel-Steil-Wilson结节为DN的特异性损害，但当临床上找不到DN或DM的其他依据时，要与特发性结节性肾小球硬化症鉴别。后者的肾脏病理特征是肾小球硬化呈结节状，伴入球和出球小动脉硬化，肾小球基底膜增厚，可见局灶性肾小球系膜溶解（focal mesangiolysis）和毛细血管微血管瘤形成。本病罕见，至1999年报告的病例约30例，而且在这些病例中，实际上多数仍存在糖代谢紊乱或DM，真正的特发性结节性肾小球硬化罕见。本病的病因未明，可能是肾小动脉狭窄致肾小球缺血的后果[25]。此外，DM性结节性肾小球硬化还应与继发性局灶性肾小球硬化鉴别。
另一方面，DN合并IgA肾病（IgA nephropathy）并不少见。Orfila等报告66例DM病人的肾活检结果[26]，其中10例合并有IgA肾病（T1DM6例，T2DM4例）。病人均有蛋白尿，7例伴血尿，4例伴肾功能障碍，病理检查均发现存在肾小球基膜增厚，系膜细胞增生，8例有结节性肾小球硬化。免疫荧光染色见肾小球系膜均有IgA阳性物沉着。作者认为，IgA肾病与DN并存的机率高（10/66），不是偶然现象。肾小球基膜的结构和功能改变可促发免疫复合物性肾小球病变。在临床上，DN病人如出现持续性或间歇性血尿，要考虑合并IgA肾病可能。
【临床表现】
一、        DM肾病分期
DM肾病可分为五个阶段（五期）。
第一期的表现为肾小球滤过率（GFR）增加[27]，是由于肾小球高灌注和肥大所致，此期可无临床表现。
第二期约发生在DM起病后2~3年，病理学表现为肾小球系膜细胞增生，肾小球硬化和基底膜增厚，但无明显临床表现[28]，仅在运动后可出现微量白蛋白尿。
第三期发生在DM起病后5~7年，尿中白蛋白排泄增多，微量白蛋白尿是肾病的最早证据[29]，在明显蛋白尿的5~8年前就可发生[30]。尿中白蛋白排泄率（AER）在30mg/d(20μg/min)以下为正常白蛋白尿，在30~300mg/d（20μg/min）为微量白蛋白尿，＞300mg/d（200μg/min）为临床白蛋白尿，在这一阶段GFR常常是正常的或轻度升高，干预治疗能逆转白蛋白尿和阻止或延缓肾病的进展[31]。
第四期为明显DM肾病，以蛋白尿为特征，可伴高血压、浮肿、甚至肾病综合征样表现，GFR正常或轻微降低。干预治疗能延缓但不能逆转肾功能衰竭的进展，不给予干预治疗，肾功能（GFR）每月可下降1ml。如伴有高血压或吸烟，肾功能下降率会更快。
第五期发生在DM起病后20~40年，伴GFR持续降低和血压升高，10~18年内50%~75%的病人进入终末期肾病。DM肾病的自然演变和病情转归见图3-1-40。
第1~3期一般无明显临床表现，第4期后可表现为蛋白尿、浮肿、高血压、肾功能减退及肾小球滤过率改变等。

二、实验室检查
（一）尿蛋白   DN的诊断尚无统一标准，尿蛋白增加是DN的临床特征之一，也是DN的主要诊断依据。根据其蛋白排出量可将DN分为早期肾病期和临床肾病期。早期肾病期又称微量白蛋白尿期，24h尿或白天短期收集的尿白蛋白排泄率≥30~300mg/d。如果6个月内连续尿液检查有两次尿白蛋白排泄（UAE）在30~300mg/d之间，并排除其他可能引起UAE增加的原因，如酮症酸中毒、泌尿系感染、运动、原发性高血压、心衰等，即可诊断为早期DN。如常规方法测定尿蛋白持续阳性，尿蛋白定量＞0.5g/d，尿中白蛋白排出量＞300mg/d，或白蛋白的排泄率＞200µg/min，排除其他可能的肾脏疾病后，可确定为临床显性DN。
计算尿白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）较单纯白蛋白测定更具早期诊断价值。Bakker等[32]分析2394例（男1 171，女1 223）的尿白蛋白排泄率（AER）、白蛋白（ALB）和ACR与ROC（receiver operating characteristic）敏感性和特异性分别达89%~90%；ALB的鉴别值为15mg/L。女性的ACR敏感性和特异性分别为94%和92%，鉴别值为2.5g/L；男性的ACR敏感性和特异性分别为94%和93%，鉴别值为1.8g/L。以上的ROC曲线分析表明，ACR对筛选微白蛋白尿的价值要优于ALB。
肾活检病理学诊断具有早期诊断意义，即使在尿检正常的DN患者其肾脏可能已存在着组织学改变，光镜下可见具特征性的K-W结节样病变，电镜下系膜细胞增殖，毛细血管基底膜增厚。但由于肾活检是一种创伤性检查，不易被患者所接受。
肾小球滤过率及肾脏体积测量对DN的早期诊断也有一定价值，早期肾体积增大，GFR升高，后期GFR下降，肾体积与慢性肾小球肾炎不一样，无明显缩小。同位素测定肾血浆流量和GFR，可以反映早期的肾小球高滤过状态，肌酐清除率、血肌酐、尿素氮浓度测定可反映肾功能，但尿素氮、血肌酐不是肾功能检测的敏感指标。
（二）早期诊断的生化指标主要有：
1．层粘蛋白P1（laminin, L-P1）    L-P1是基底膜上的一种糖蛋白，尿中L-P1是直接来源于肾小球基底膜。在肾功能恶化时血尿L-P1显著升高，尿L-P1与HbA1c、尿白蛋白（Ualb）以及多种蛋白质（β2微球蛋白等）均相关。甚至在尿白蛋白正常者尿L-P1也增多，随着DN恶化，尿L-P1排泄量增多。
2．IV型胶原（type IV collagen）    高血糖刺激肾小球系膜基质中IV型胶原合成、沉积增加。已发现血液IV型胶原在DM病人无尿白蛋白时就高于正常对照者，随着DN进展其增高更明显。在合并其他微血管病变（视网膜病变、神经病变）时IV型胶原也均升高，并与尿白蛋白排泄量相关。
3．硫酸乙酰肝素蛋白多糖（heparan sultate proteoglycan, HS-PG）    在正常情况下，HS-PG是维持肾小球毛细血管负电荷屏障，在DM时含量减少，而尿中HS-PG排出增多。
4．纤维连接蛋白（fibronectin，Fn）    Fn是肾小球细胞外基质中的固有成分。血浆中Fn由肝细胞、血管内皮细胞、血小板产生，与凝血、维持血小板功能、组织修复、红细胞与内皮细胞粘附等有关，与DM微血管病变发生有关。尿中含有Fn降解产物UFnDP，其排泄量也与尿白蛋白相关，与肌酐清除率呈负相关。
5．转铁蛋白（transferrin, Tr）    Tr的等电点比白蛋白高（即比白蛋白少一个阴离子）。一般来说，具有较高等电点的蛋白质更易滤入肾小球囊。因为后者表面负电荷层对其排斥降低。所以从理论上讲当肾小球发生损害时Tr要比Alb更早从尿中排出。用L-精氨酸抑制肾小管重吸收Tr，发现尿白蛋白排泄量不变而UTr排泄量增加，提示UTr升高可能是由于肾小管重吸收功能障碍，认为UTr既反映肾小球滤过功能，也反映了肾小管吸收功能的损害，可能是较UAlb更早地反映肾损害的标志物。
6．免疫球蛋白    IgG为基本不带电荷的大分子蛋白，若尿中查见增多，表示肾小球病变已达滤孔屏障损伤阶段。IgG有四个亚型（1，2，3，4）。IgG4是带负电荷的蛋白，故在电荷屏障损伤阶段，可见IgG4与白蛋白排泄率呈正相关的排出增多，特别是IgG4/IgG比值意义更大。到临床蛋白尿期则比值下降（滤孔屏障损害），与IgG排出增多相关。故IgG4、IgG4/IgG比值，可反映早期电荷屏障损伤。
尿白蛋白测定是早期诊断DN的重要指标，如尿中仅有白蛋白排泄，多提示DN病变较轻，如排出量较高，说明DN的病程在继续恶化。Yashima比较分析了尿IgG排出量与临床分期和肾活检的关系（197例T2DM患者），发现已出现肾小球弥漫性损害的DN病人，尿白蛋白仍正常，但尿中IgG已增多，IgG的排泄量与肾小球病变程度呈正相关，而后者与尿白蛋白无相关关系。这说明，尿IgG测定可能比尿白蛋白测定更具早期诊断意义。
7．唾液酸（Sialic acid, SA）是构成肾小球基底膜的非胶原酸性蛋白成分，构成阴电荷屏障，基底膜损伤时，尿中唾液酸排出增多，特别是糖蛋白综合型SA/总SA在尿排泄率比值与尿白蛋白排泄率呈正相关关系。
8．转型生长因子β（TGFβ）  TGFβ是调节肾小球细胞间质沉积物合成和分解的主要生长因子之一。测定尿和血中TGFβ含量可反映肾小球系膜细胞TGFβ的生成量，可间接了解肾小球病变状况。尿中TGF排出量和尿蛋白含量相关。
9．血清尿酸测定    肾尿酸盐清除率能反映肾小球的血流动力学变化，可能比其他常用的指标更精确更敏感。尿尿酸排泄与细胞外液扩充有一定关系，当细胞外液减少时，尿尿酸排泄降低。故测定血清尿酸盐浓度和排泄分数有助于抗利尿激素分泌不适当（过多）综合征（SIADH）、早期DN和肾前性氮质血症的诊断。
SIADH病人的血尿素盐明显降低，尿酸盐排泄分数升高，细胞外液容量扩张。肾前性氮质血症者尿酸盐排泄分数明显下降，这是鉴别肾前性或肾性急性肾衰的可靠指标之一。早期DN病人如出现高肾小球滤过现象，尿酸盐清除率升高，血尿酸盐水平下降。此外，低尿酸盐血症也是预测T2DMDN进展的指标之一。
（三）反映肾小管功能障碍的标志物    尿中尚有另一类分子量＜7 000kD的可自由滤过肾小球的低分子蛋白质。当肾小管功能正常时，它们可在肾小管全部被重吸收。一旦尿中出现这些蛋白，则表示肾小管重吸收功能障碍。包括β 2微球蛋白（β2-MG），视黄醇结合蛋白（retinol binding protein, Rbp）、α1微球蛋白（α1-MG），尿蛋白-1（Up1）等。
1．β2 -MG：是分子量为11800Da的球形多肽。在正常人血清、唾液、尿液及脑脊液中含量很低，比血浆中Alb水平低3万倍。但在尿中二者仅相差50倍。某些因素如发热、口服某些药物可能会使β2-MG暂时升高。尿pH＜5.5时尿β2-MG会自然发生对时间、温度依赖性的降解。因此要准确测定尿βU2-MG，至少要提前8h口服碳酸氢钠，以碱化尿液。而血清β2-MG很稳定。DM病人合并UAlb或高血压时血β2-MG升高，随着血糖控制，血、尿β2-MG可显著降低。
2．α1 -MG：有报道在UA1b正常时尿中α1 -MG已显著升高，并与UTr、UA1b排量相关，它可能比UA1b更早预示DN。
3．视黄醇结合蛋白（RBP）：游离的 RBP可自由滤过肾小球，在近曲肾小管有99.97%被重吸收，并在血循环中降解。与β2-MG相比，无论在酸性尿还是不同温度中均很稳定，当尿pH＞6时，尿β2-MG与U-RBP高度相关。故U-RBP可更可信地反映近曲小管功能。
4．尿蛋白-1（Up1）：又叫Clara细胞蛋白，由终末支气管内Clara细胞分泌，青春期男性尿道也分泌Up1。在T1DM病人中已发现Up1比α1-MG更敏感地反映肾小管功能。
（四）尿酶检测    70年代初，由于测量方法精密度提高，国外早已把尿酶的检测应用于临床，发现许多酶是DM肾病检测的灵敏指标。N-乙酰-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、β-半乳糖苷酶（GAL）、溶菌酶、氨基乙酰基脯氨基脯氨基双肽氨肽酶（GP-DPA）、氨肽酶、胸腺核糖酸酶（RNase）等。常用的有NAG，分子量130kD，广泛存在于近曲小管上皮细胞溶酶体内的一种糖分解酶。主要来源于肾组织。研究发现，在DM肾病早期已开始升高，并与肾小球损害程度呈正相关，有些病程不足2.5年，尚无肾脏组织学改变时NAG水平已显著升高，故可作为早期较敏感的诊断指标。
（五）其他蛋白
1．Tamm Horstall蛋白（THP）    分子量9500Da，位于Henle襻升支上皮细胞内。当远曲小管受损时尿THP增加，随着肾单位减少其排量也减少，可作为Henle襻上升支转运功能的标志物。
2．α2糖蛋白1（apolipoprotein H，又称载脂蛋白H）    有人比较UAlb阴性的DM病人，尿α2糖蛋白1比URbp升高更明显，可能要比Rbp更敏感地反映肾损害，本院对77例T2DM观察发现合并肾病者血浆α2糖蛋白1浓度升高。
DM肾病并不仅是肾小球的病变，肾小管损害可能早于肾小球的损害，因为在尚无尿微量白蛋白时尿中已有多种肾小管蛋白存在。由于对UAlb的基础与临床研究进行的最早、最多，从目前众多的DN生化标志中看，仍以UAlb预测DN最可信，特别在肾小球病变时，而在其他的标志中以UTr、URbp、NAE的测定较为敏感可靠。由于DN是包括肾小球和肾小管损害在内的发展过程，多种指标的测定能更准确地反映DN的本来面貌。
【防治】
一、治疗
DN的治疗应是综合性的，除了内科的一般治疗和对症治疗外，特殊而较有效的治疗方法主要有三种：①血液透析；②门诊病人连续腹膜透析（CAPD）；③肾移植。但对DN来说，单独的肾移植效果较差，最理想的是胰-肾联合移植或胰岛-肾联合移植。
常规治疗措施主要包括控制血糖，血管紧张素转换酶抑制剂的应用，控制血压和纠正代谢紊乱等。
（一）饮食    一旦发生蛋白尿，每日蛋白质摄入应限制在0.8g/kg[34]。如有发生DN的危险因素（如高血压、肾病家族史）则应尽早限制蛋白摄入，肾功能不全时，每日的蛋白质应限制在0.6g/kg，以优质蛋白质为主。一般认为，要少用或不用植物蛋白，但近年的研究认为[35]，干制豆类食物的营养素和纤维素丰富，为高质量蛋白质类，除提供营养成分外，对机体还有某些保护作用，豆类食品可降低血清胆固醇，改善DM病情，有助于减轻体重。大豆中含有的异黄酮、金雀异黄素（genistein）和diadzein具有许多生物作用，除降低胆固醇、改善血管功能、维持骨矿密度外，还可减轻月经行经期的不适，对保护肾脏也有一定的裨益。摄入较多豆类制品的人群其某些癌肿发生率较低，但缺乏可信的实验依据。
对DN病人来说，只要不超过蛋白质的允许摄入量，豆类蛋白至少不亚于其他来源的蛋白质。
（二）控制血糖    研究表明，良好的血糖控制对于DN的早期病理改变是可逆的，可降低增加的GFR，使增大的肾脏缩小，减少微量白蛋白尿。一旦进入临床DN，代谢控制的改善对肾病的进展似无明显影响。
DN降糖药物的选择，以不加重肾损害的药物为主。在DN早期和肾功能尚可时，T1DM病人选用胰岛素治疗，可适当加用α葡萄糖苷酶抑制剂（拜糖平或倍欣），T2DM可选用格列喹酮（糖适平）和α-葡萄糖苷酶抑制剂。DN发生后不选用双胍类，肾功能不全或血糖高用格列喹酮和α-葡萄糖苷酶抑制剂控制不佳时，则应选用胰岛素。由于肾功能受损，胰岛素的降解和排泄均减少，易产生蓄积作用，发生低血糖，因此胰岛素应从小剂量开始，最好选用半衰期短的制剂。
（三）降压治疗    高血压可导致DM肾病的发生并促使肾功能损害的加重，研究显示降低体循环血压能减慢肾功能下降速度和改善生存率[35]。控制血压可降低尿白蛋白排泄率50%，使GFR的下降速率由每月0.9ml/min降至0.29ml/min [36]。
降压药首选管紧张素转换酶抑制剂和AT-2受体拮抗剂。钙拮抗剂、β-受体阻滞剂等也可选用。理想的抗高血压药物应是有减慢或阻止肾病进展的作用，而且不增加胰岛素抵抗，对糖、脂肪代谢无不良影响。
1．血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）    ACEI对DN的保护作用除有效地降低血压外，尚有阻滞肾内AT-2的生成，相对优势地扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内高压，减低肾小球滤过膜孔径，减少血浆大分子物质滤出，防止毛细血管基底膜增厚的作用。在微量白蛋白尿阶段，控制血压可完全阻止部分患者DN的进展。即使是“正常血压”者，ACEI也可能有效地延缓其进程。而在临床蛋白尿阶段，抗高血压治疗则不能减慢其恶化的进程。因此，有人提倡，DN一旦确诊，就应给予一定量的ACEI保护肾脏。也有报道ACEI尚能改善胰岛素敏感性[37]。

首先，ACEI降低尿蛋白排泄量的作用往往比其降压更明显，这是积极主张用ACEI控制DN病人高血压的原因之一。其次，ACEI对1型和T2DM肾病的反应有一定差异。通常ACEI对T1DM的肾保护作用来源于降压作用和其他附加作用，其疗效不完全依赖血压状况。原因是减少了尿蛋白排出量，降低了GFR。在T2DM病人中，ACEI的疗效有差异，有些病人可表现出肾保护作用，而另一些病人没有，甚至其降压作用也很差。其原因未明，可能与个体的疾病特征有关，也可能与一些肾脏因素改变ACEI的反应性有关。所谓肾脏因素主要指GFR与尿蛋白排泄率的“偶联”，肾血管、肾小球、肾小管、肾小管间质及年龄等因素[38]。常用的ACEI制剂及药物剂量等见表3-1-29。
ACEI较为常见的不良反应为持续干咳，停药可消失，偶可出现高血钾、粒细胞减少、皮肤红斑和味觉异常、直立性低血压等。当肾功能衰竭进入终末期时，ACEI易于积蓄于体内，使血钾和血肌酐升高，有时需要停药。但一般血肌酐增加不超过20%，如升高十分明显，往往提示有血容量不足、肾灌注减少或肾动脉狭窄等器质性病变存在。
2．钙通道阻滞剂    尽管理论上Ca2+通道阻滞剂抑制Ca2+通过细胞膜进入胰岛B细胞而影响胰岛素的分泌。但实际应用中，该药小剂量即能起降压作用，而不影响胰岛素分泌和糖代谢。与ACEI合用时，有更明显降压效果和减少蛋白尿[39]。常用药物有：尼群地平、氨氯地平、硝苯地平等。

表3-1-29
常用ACEI抑制剂

	药效应	药代动力学	用量用法	不良反应	注意事项
卡托普利captopril（开博通）	含疏基，特异性竞争性抑制血管紧张素转换酶(ACE)，阻止AT-2生成，并能抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留	口服吸收迅速，1h达血药峰浓度，24h内95%以上由尿排出，半衰期短于3h，口服一定剂量后60~90分钟产生最大降压作用。约需数周后才能取得最大疗效	25~100mg，每日2~3次，饭前1h口服	干咳、蛋白尿、高血钾，中性粒细胞降低	肾功能严重减退、孕妇、哺乳妇女、儿童慎用，慎与保钾利尿剂合用
依那普利 (enalapril)	含羟基，口服在体内水解成依那普利，可强烈抑制ACE	口服约60%被吸收，服后约1h达峰值，半衰期11h，严重肾功能不全可发生药物蓄积	开始剂量5~10mg/d，1~2次/d，最大剂为40mg/d，肾功能严重受损病人2.5mg/d	干咳、头昏、头痛、口干、蛋白尿等	孕妇、哺乳妇女，肾功能严重受损者慎用
苯那普利 (benazepril) （洛汀新）	含羟基，水解成活性物质苯那普利抑制ACE	口服吸收迅速30分钟达峰值，从血浆中迅速消除(4h内完全消除)，无药物蓄积，经肾和胆汁双通道排泄，单剂量服药后约1h开始出现降压作用2~4h达高峰，至少持续24h，重复用药1周后获最大降压效果。	推荐量10mg/d，最大剂量40mg/d1~2次，服用肌酐清除率＞30ml/min服常规量,＜30ml/min，最初剂量5mg/d	干咳、头痛、头晕、恶心	妊娠、哺乳期妇女慎用
培哚普利 (perindopri) (雅施达)	含羟基，活性代谢产物培哚普利拉抑制ACE	口服吸收迅速完全,1h达到峰值浓度,血浆半衰期1h, 经尿液排出	2~4mg/d，剂量可增至8mg/d，肾功能不全减量	干咳、疲乏、头痛、情绪紊乱	妊娠、哺乳、肾功能不全慎用
福辛普利 (fosinopril)（蒙诺）	含磷酰基、ACE抑制剂，也抑制激肽酶，该酶会对缓激肽产生降解作用	吸收率为平均口服剂量的36%，吸收不受食物影响，约3h达峰，达峰浓度的时间与剂量无关，可通过肝、肾二种途径排泄	成人和＞12岁儿童，10~40mg/d单次口服，初始剂量通常为10mg/d，4周后可适当调整剂量	干咳、头晕、皮疹、瘙痒、疲乏、恶心、呕吐等	孕妇、哺乳妇女禁用

3．AT-2受体拮抗剂    近年试用于临床的新药AT-2受体阻滞剂（ARB）[40]对肾脏的影响更小，高血钾的发生率和程度均更低。ARB选择性阻滞AT-2受体的I型受体，因此血浆中的AT-2增加。AT-2又刺激AT-2的Ⅱ型受体兴奋，其结果是受AT-2受体Ⅱ型受体调节的组织出现继发性血管扩张和抗增生作用，这一方面加强了ARB的降压作用，另一方面又获得了其他治疗作用。ARB除用于DN的治疗外，对充血性心衰有特别疗效，但对DN的疗效是否比ACEI更佳，尚待进一步观察。目前的资料显示，与ACEI比较，ARB对心血管的血流动力学影响小于ACEI，达到与ACEI相同降压效应所引起的不良反应比ACEI少。如两药合用，可收到更好的疗效。现用的制剂有洛沙坦（科素亚，cozarr）和缬沙坦（valsartan,代文，diovan）。科素亚成人通常起始和维持剂量为50mg，每天1次，可与或不与食物同时服用，治疗3~6周后达到最大抗高血压效应。在部分病人中， 每天剂量可增加到100mg。血容量不足的病人（例如应用大量利尿剂）起始剂量应为25mg，每天1次。老年人或有肾功能损害的病人，包括透析的病人不必调整起始剂量。不良反应轻微而短暂，不足1%的病人发生与剂量有关的体位性低血症，少数可出现胃肠道反应和过敏、头晕、偏头痛等。肝功能不全者慎用，孕妇、哺乳期妇女不用。我院曾对20例T1DM肾病患者用科素亚治疗4周后发现，科素亚治疗后血浆AT-2增高明显，尿白蛋白明显下降，血压下降，有效肾脏血浆流量增加，肾滤过分数（FF）下降，平均动脉压降低分别与尿白蛋白下降、FF下降无相关显著性[41]。
缬沙坦每日用量80mg，如果血压降低不理想，可将剂量增加至160mg，或与其他抗高血压药合用。肾功能不全或无胆道梗阻及胆汁淤积性肝硬化的患者无需调节剂量。可与食物同服，亦可空腹时服用。突然停用不会出现血压反跳或其他临床不良反应。已知对该产品各种成分过敏者，孕妇禁用。
4．AT-2抑制剂
AT-2的作用部位之一是出球小动脉。如抑制AT-2的这一作用，降低肾小球内压，有利于DN的治疗。常规降压治疗也可降低出球小动脉压，但因无选择性，对肾小球球内压影响不大，AT-2抑制剂使出球小动脉扩张和球内压降低的作用明显，因而甚至有人建议用于治疗无高血压的DN患者。AT-2是维持正常血压的缩血管活性肽，对钠重吸收的作用明显，故AT-2受抑制后，也会带来诸多不良反应。
5．β-受体阻滞剂    可降低DM病人高血压，并降低心肌耗氧量，治疗心绞痛，但由于可抑制胰岛素分泌，使血糖升高；而且由于对交感神经有阻断作用，可掩盖低血糖的症状，延迟低血糖的恢复，因此，限制了在DM人群的使用。选择性β受体阻滞剂如倍他乐克不良反应远比普萘洛尔（心得安）少，可在DM者适当选用，它不掩盖低血糖症状，也在某种程度上推迟低血糖恢复且不利于脂代谢。但UKPDS报道ACEI与β受体阻滞剂的降压效果基本相同，对DM相关死亡、心肌梗死和所有微血管并发症的影响无优劣之分，两种药物对微蛋白尿和显性蛋白尿的影响亦无差别。

6．噻嗪类利尿剂    由于可使脂代谢恶化，影响糖代谢，使血尿酸增高等不良反应，限制了在DM病人中的使用，DM肾病合并水肿时可间断使用，可选用呋塞米（速尿），注意监测电解质。如病人确有水肿、尿少、血压高，也可少量、短期使用或选用吲达帕胺（寿比山）或保钾利尿剂。
7．α-受体阻滞剂    哌唑嗪、酚妥拉明对糖及脂类代谢无不利影响，可用于治疗重症高血压，但此类药有反射性心动过速及体位性低血压不良反应，而且DM常合并自主神经病变，易出现体位性低血压。因此应用此类药物时应注意。
（四）氨基胍（AG）    一些胍类复合物（氨基胍）比蛋白质中赖氨酸ε-氨基更活跃，与早期糖基化蛋白质形成一种不活泼物质，代替了糖基化终产物的形成，阻止AGEs在血管壁上的积聚，同时可抑制醛糖还原酶及一氧化氮（NO）合成酶的作用。NO是一很强的扩血管物质，直接升高组织血流量并介导其他内皮细胞依赖的扩血管物质如组胺、缓激肽与5-羟色胺的扩血管和升高血管通透性的作用。一些动物实验提示DM早期组织器官血流量增加如血管通透性的改变部分由NO合成增加所致。本科曾观察了不同病程链脲霉素DM大鼠肾组织NO合成酶的变化，结果发现[42]，DM大鼠2周时肾脏NO水平、NOS活性均明显高于对照组，8、16周病程时，则低于同批对照组；随病程延长，DM大鼠肾组织NO含量及NOS活性呈不断减弱趋势。
Corbett等[43]发现氨基胍与L-精氨酸（NO合成底物）及L-精氨酸类似物（NG-单甲基-L-精氨酸：L-NMMA）、NO合成酶竞争性抑制剂的化学结构相似，并证实AG与L-NMMA一样可显著抑制体内NO合成酶活性，降低NO产生。另外，AG通过抑制AGEs形成，减轻巨噬细胞AGEs受体介导的细胞因子释放增加所诱导的NO合成酶活性增强，亦减少NO产生。目前尚未见氨基胍对DM患者慢性并发症防治的临床报道，其药物动力学及临床长期应用的毒不良反应有待评价。
（五）醛糖还原酶抑制剂


可减少细胞内山梨醇积聚，能降低DN早期的蛋白尿和GFR。
（六）肾功能不全的治疗    其治疗方案与其他原因所致的慢性肾功能不全相似。对终末期DN病人，只能接受透析治疗，以延长生命。透析时机的选择：无论是血透还是腹透，终末期DN的透析时机应稍早于非DM的慢性肾衰。当肌酐清除率在20ml/min时，应考虑透析治疗或肾移植。血透治疗3年存活率50%，5年存活率30%，9年存活率仅10%左右。肾移植5年存活率可高达65%，10年存活率可达45%左右。因此肾移植是较有效的治疗方法，但单纯肾移植的缺点是不能防止DN的再发生，也不能使其DM并发症和合并症改善。移植后使用免疫抑制剂对DM病人有种种不利影响。因此，胰-肾联合移植为目前最理想的方法。
总之，对DM肾病目前尚无特效治疗，重在预防，定期监测，早期发现，早期治疗，控制血糖及血压在理想水平（理想血压水平见表3-1-30参考值）。多数认为高血压≥140/90 mmHg时就应开始降压治疗，或发现夜间高血压（血压昼夜节律异常）即应开始治疗。还有人提出即使血压正常，即应开始降压治疗。降糖尽量选用对肾无损害的药物，降压以ACEI和AT-2受体拮抗剂为首选，肾功能不全，终末期DN病人以胰肾联合移植为最理想方法。

表3-1-30
关于DM降压治疗的几项标准

	血压水平（mmHg）
	开始治疗水平	控制达到水平
联合国专家委员会（JNCV,1993）	≥140/≥90 如有心血管危险因素	130/85
WHO（1993）	＞140/＞90 伴有其他危险因素时	120~130/
美国DM协会 （ADA,1993~1994）	≥140/≥90	＜130/85 非妊娠DM者
美国高血压教育计划研究所有关 DM患者高血压的报道（1994）	≥140/≥90 如有心管危险因素	＜130/85或更低
美国DM前瞻性研究(1976~1997)	—	＜130/85

（七）其他治疗
1．弹性蛋白酶    用弹性蛋白酶治疗T2DM患者，结果显示大量蛋白尿组治疗6个月及12个月后UAE无明显差异，微量白蛋白尿组治疗6月及12个月后UAE均明显下降[44]。弹性蛋白酶为一种胰蛋白酶，能通过水解弹性蛋白调节动脉和结缔组织的弹性蛋白代谢。在动物实验中发现弹性蛋白酶可抑制肾小球基底膜增厚，对T2DM肾病患者也有治疗作用。
2．小剂量肝素    葡萄糖聚糖（GAG）侧链上的硫酸肝素（HS）的硫化与DN有关，GAG的代谢异常可导致DN和DM的其他微血管及大血管病变。近来的一些资料显示，用HS-GAG治疗T1DM、DN和视网膜病变可收到一定效果，但对T2DM的疗效仍未确定。
3．腹膜透析    腹膜透析可改善DN和神经病变病人的代谢紊乱，提高生活质量。在西方应用得较多的是门诊持续腹膜透析疗法[45]。
4．血液透析    目前，对明显氮质血症病人和终末期肾衰病人的较好治疗措施是血液透析。可明显改善代谢紊乱，提高生活质量，延缓病情发展，但费用昂贵。

5．肾移植与胰（胰岛）-肾联合移植[46]
DM病人发生DN后，早期的病理改变是可逆的，但中晚期病变一般属不可逆性损害。实验和临床研究发现，影响DN发展的主要危险因素是高血糖、高血压和吸烟等。有终末期肾衰DN患者的理想治疗是肾移植。White等收集全球9 000多例注册的肾移植病例资料，82%在移植后依赖于胰岛素治疗，一年存活率为94%，多数DN者接受的是胰-肾联合移植术，少数病人先行肾移植继行胰腺（胰岛）移植或仅作胰腺（胰岛）移植。不同的移植术方式、移植种类及移植程序对疗效有较大影响。近年来的移植技术有不少进步，其中最显著的是生活质量（QOL）明显提高，对DM性微血管病变有效，但出现的时间很慢。资料表明，肾移植为T1DM病人伴DN的有效治疗途径。由于目前尚有移植技术的众多问题没有解决，故必须在手术风险、免疫抑制剂不良反应和QOL之间权衡利弊。对于那些非终末期肾衰的DN病人来说，并无充足的理由接受胰腺（胰岛）移植，除非其DN本身危及生命的风险程度已经超过了移植手术的风险。
除同种移植外，近10年内已开始在人体内试用异种胰岛移植。已报道的数十例患者在接受肾移植后，再接受胎猪胰岛细胞丛（islet-like cell clusters，ICC）的移植，将经制备和处理后ICC注入门静脉或植入肾包膜囊内。部分ICC可存活，尿中有猪C肽排泄 （4例），活检移植组织中鉴定出胰岛素分泌细胞（1例），但病人的糖代谢紊乱无改善。一般成熟型的ICC在移植成功后可立即合成和分泌胰岛素，而胚胎型ICC要在移植成功后数周才有胰岛素分泌。异种胰岛细胞移植的组织排斥反应可能更为剧烈，有效的免疫抑制治疗是移植成功的关键，Groth等提出用环孢霉素、mycophenolate mofetil和leflunomide联合治疗，可收到较好效果 [47] 。

综上所述，DM肾病的治疗应是综合性的，但各期的治疗效果有所不同[48]，详见表3-1-31。

表3-1-31
DM肾病的治疗方案

实验参数	胰岛素（胰岛素泵）	ACEI	降压（非ACEI）	低蛋白饮食
高灌注状态（肾小球 FF↑）	长期治疗使FF↓ （约5%）	FF↓	—	FF↓
UAE极轻度升高	治疗4年可恢复正常	—	—	—
持续性微白蛋白尿（30-300mg/d）	可稳定病情	尿白蛋白可降低	可稳定病情	↓
蛋白尿不伴高血压， 可能伴GFR↓	—	—	—	GFR↓ 尿蛋白↓
蛋白尿伴高血压和 GFR↓	无效	可延缓病情 发展	长期用选择性β阻滞剂、 利尿剂和血管扩张药 可延缓GFR的下降	—

二、预防
DN一旦形成，治疗是困难的，目前尚无很好的治疗方法。因此治疗原则应该是重在预防。DN预防可分为三级：①一级预防是指阻止早期DN的发生；②二级预防是指阻止早期DN向临床DN发展；③三级预防是指阻止已确定为临床DN的患者向终末期肾衰（ESRD）发展。其具体措施有：①持久而良好地控制血糖在理想范围内，是防治DN发生发展的关键，DCCT已肯定了理想的血糖控制，能有效地预防DN的发生发展。②持续良好地控制血压，是保护肾脏并阻止DN进展的重要因素；血压最好控制在正常范围或接近130/85mmHg[33]。③定期监测、及时发现微量白蛋白尿，是早期诊断和逆转DN的重要标志。④系统教育、系统监测、系统治疗DM是科学规范地防治DN的可靠途径。⑤适时透析及肾或胰肾联合移植可延长病人的生命，减少DN的早逝。

太专业了，估计没多少人能看的明白。