应激与糖尿病

本帖内容转自廖二元主编的《内分泌》第四篇  特殊内分泌代谢问题

第一节  应激与应激反应

应激（stress）为一种物理学术语。在生物学领域中，应激系指生物体对外界不良刺激所作出的反应；在内分泌学中，主要指机体针对创伤、病理刺激、感染、重大疾病等作出的全身性内分泌调节反应，导致正常（基础、稳定）状态下内环境和内分泌功能紊乱的病理生理过程。急、慢性应激（包括情绪激动）时的神经内分泌-免疫反应是机体调节的结果，一般的规律是交感-肾上腺髓质、交感-肾上腺皮质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质兴奋，较共同的表现是交感神经兴奋，血压升高，心肺及中枢活动加强。这种现象称为Selye全身性适应综合征（Selye’s general adaptation syndrome, SGAS）[1]。

应激虽是机体的神经-内分泌-免疫调节反应，但精神心理因素也至关重要。具有良好心理素质者在遇有应激反应时，表现出高质量的有效性防御（ED，见后述），应付同样程度的应激刺激的反应性低，机体的抵抗能力强（如皮质醇升高不明显，机体的内分泌变化较小）。
体育锻炼与个体的适应能力密切相关，良好的体质和训练有素的精神心理状态是抗应激反应的基础。例如与举重运动员相比，普通人群在举重活动后，血浆肾上腺素、去甲肾上腺素、心房利钠肽（ANP）、血乳酸和血管紧张素-2（AT-2）均显著升高[2]。

根据应激因素出现的缓急、病理过程的长短和机体反应的程度，可分为急性应激（acute stress）、亚急性应激（subacute stress）和慢性应激（chronic stress）三种。此外，根据应激原的不同，亦可分为生理性应激和病理性应激两类。应激是机体对应激原的反应性活动，参与应激反应的体内调节系统有神经系统（以急性应激为主）、内分泌系统和免疫系统（急慢性应激均有）。应激时的内分泌调节反应在临床上表现的是一组既有共性又有个性的综合病征，但应激综合征往往被原发病所掩盖。由于应激原各异，应激综合征的临床表现不尽相同，但内分泌的调节特点具有许多共同之处。

近年来，普遍引用“应激”这一术语来表述细胞及分子水平的一些有害反应和中毒过程，如氧化应激（oxidative stress）、碘化应激（iodonization stress）、葡萄糖中毒（glucose toxicity）、自由基应激（free radical stress）、兴奋性氨基酸应激（stimulatory amino acid stress）、游离脂肪酸应激等。这些细胞内应激不但普遍存在于机体创伤、感染等病理过程中，亦存在于一般慢性疾病甚至“正常”人中。如动脉粥样硬化就包括了自由基应激、慢性葡萄糖中毒、游离脂肪酸应激等许多病理生理过程。
【病因与分类】
引起机体应激反应的因素称为应激原（stressor）。应激原可分为机械性（如创伤）、物理性（电击、高热、寒冷、放射辐射等）、化学性（如药物或毒物中毒、代谢产物积蓄等）、生物性（如病原体感染、异体排斥反应）和心理精神性（如惊恐、过度悲伤、过度紧张、强烈精神刺激等）。根据应激原的来源不同，亦可分为外源性和内源性两大类，但多数情况下，两者兼有。机体的应激反应可分为非特异性症候群和特异性症候群两个方面，由应激引起的临床表现统称为应激综合症（stress syndrome）或应激性疾病（stress diseases，如应激性消化性溃疡、应激性高血压等）。在一定范围内，生物体具有适应各种应激反应的能力（生理性应激），但如超过适应能力，应激本身则可导致各种疾病。

一、急性应激
（一）外源性应激因素    外源性应激因素很多，常见的因素如下。
1. 过冷和过热    以寒冷作为实验性应激原是最早和最常用的应激研究方法之一。动物较长时间暴露于寒冷环境中，肾上腺皮质和髓质的分泌颗粒消失、出现胃肠炎症或溃疡、性腺萎缩和体重减轻。人类暴露于低温（如地球的南北极）环境下，出现血皮质醇升高、骨骼肌震颤性收缩等，同时伴甲状腺激素的过度分泌，线粒体膜解偶联蛋白被激活，使机体产热增多。
2. 烧伤    严重烧伤者极易伴发胃、十二指肠粘膜的广泛性糜烂、出血甚至溃疡（Curling溃疡）[3，4]，血ACTH、皮质醇、AT-2和醛固酮升高。
3. 放射性损伤    人或动物可出现骨髓造血功能衰竭、感染和免疫功能障碍等急慢性放射病表现。内分泌系统的表现以肾上腺皮质和髓质激素释放增多和性腺功能减退为特征。
4. 长期剧烈运动    正常人完全可耐受数小时的体力活动。但如持续时间过长或运动量过大、过急，可出现不同程度的代偿失常。战争、械斗、极度愤怒或兴奋、长期孤独、精神紧张或失眠也常出现ACTH、皮质醇、泌乳素、醛固酮等的过度分泌和免疫功能障碍。
5、毒物中毒、药物中毒或病原微生物    外界毒物、药物或病原微生物进入机体后，引起一系列病理改变，损害肝、肾、脑等器官功能，严重者可致死。在疾病过程中，应激反应和机体的免疫反应可十分突出，并可成为病情发展的主要原因。

（二）特殊应激因素    主要有高热、剧烈胸痛、腹痛、缺氧、呼吸困难、窒息、呕吐、腹泻、急性出血、昏迷、抽搐、呼吸窘迫综合征、急性代谢紊乱综合征（酸中毒、碱中毒、高钠血症、低钠血症、高钾血症、低钾血症、高钙血症、低钙血症等）、急性创伤、烧伤、手术、麻醉、休克、脑血管意外等。长期以来，人们偏重于上述应激因素对机体的各种损害的研究，随着医疗技术的迅速发展，抢救的成功率也不断提高。但人们较少注意应激本身对机体的致病作用和机体反应异常所导致的各种不良后果。在处理这些疾病时，必须注意应激和应激反应的变化，针对病变特点进行治疗可进一步提高疗效。
1. 心血管疾病    急性心衰、高血压危象、休克、严重心律失常、心搏骤停、急性感染性心内膜炎、急性心肌炎、心包炎等。
2. 呼吸系统疾病    呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、支气管哮喘及哮喘持续状态、肺梗死、肺水肿、肺炎、自发性气胸等。
3. 消化系统疾病    急性胃炎、肠炎、急性胃扩张、急性胰腺炎、急性胆囊炎、胆石症、急性上消化道出血、急性肝炎、急性肝功能衰竭等。
4. 泌尿系统疾病    急性肾炎、急性肾盂肾炎、肾出血-肺炎综合征、急性肾衰等。
5. 血液系统疾病    急性再生障碍性贫血、急性溶血、急性白血病、恶性淋巴瘤、DIC、血型不合输血反应等。
6、内分泌系统疾病  垂体卒中和垂体危象、甲旁亢危象、甲亢危象、肾上腺危象、急性低血糖症、高渗性非酮症性昏迷及糖尿病酮症酸中毒等。
7. 水、电解质、酸碱平衡紊乱    严重失水或水中毒、电解质代谢紊乱、严重酸碱平衡紊乱等。
8. 急性中毒    包括工业性、植物性、动物性、细菌性、化学性、药物性毒物中毒，高温、低温、淹溺、电击伤、减压、急性放射性损伤等。
9. 神经精神系统疾病    急性颅高压、急性脑炎、急性脑膜炎、脑血管意外、癫痫、重症肌无力、过度焦虑、恐惧、兴奋、抑郁、躁狂及急性重症精神病等。
10. 外科疾病    各种手术、创伤、感染、麻醉、烧伤、脏器破裂、穿孔、出血、血肿、脏器梗阻、痉挛、坏死、扭转、结石、水肿、骨折、关节脱位、病理妊娠危象、异常分娩、急性青光眼、眼外伤等。手术应激时的特点是应激激素大量分泌、分解代谢亢进、产热增多和应激性高血糖症。

二、亚急性和慢性应激
所谓慢性应激系指机体受到一种或多种长期的不良刺激的一种病理现象。应激原多种多样，可为感染、炎症、创伤、出血、中毒、器官功能衰竭或精神刺激等。在慢性不良刺激或病理因素作用下，机体处于相对高代谢状态，并调动免疫系统和内分泌系统作出相应反应。慢性应激是相对于急性应激而言的，但病因有所不同，例如噪音和制动（immobilization）主要引起慢性应激，慢性感染、代谢紊乱也主要以慢性应激反应为主。慢性应激的特点是神经系统反应不明显，而且由于应激性质和部位的差异，免疫系统和内分泌系统的反应不同，其特点和程度也不相同。一般来说，机体的内分泌系统反应规律是糖皮质激素分泌增多、T3水平下降，rT3升高，性腺类固醇激素分泌减少，糖分解增多。免疫系统的反应以感染性和自身免疫性或免疫缺陷性疾病较突出，表现为抗体水平升高或自身抗体增多，免疫细胞浸润和组织免疫性炎症反应等。细胞因子的作用增强，常形成免疫炎症-细胞因子间的恶性循环，可导致器官功能障碍或衰竭。
亚急性应激的概念和定义较含糊，在临床上亦很难与慢性应激或急性应激严格区分。亚急性应激可能是急性应激向慢性应激过程过渡的一个病理阶段，其与慢性应激的区别要点是神经系统的调节作用在亚急性应激反应中仍较突出，表现为交感神经兴奋，儿茶酚胺和兴奋性氨基酸（excitatory amino acids, EAAs）等对机体的损伤作用较明显。
急性和慢性应激与临床上的急性疾病与慢性疾病是基本一致的，各种原因所致的急性或慢性应激的内分泌变化规律也基本相同。慢性应激常被人们忽视，一些貌似健康者，可因体内存在某种慢性疾病、慢性功能紊乱而存在长期的慢性应激反应。慢性应激的病理特点是氧化应激（oxidative stress），见于许多慢性疾病中，如蛋白-营养不良症、老年性痴呆、Parkinson病及其他慢性消耗性与慢性感染性疾病等。氧化应激的病因与谷胱甘肽的代谢失常有关[5]。

三、细胞应激和分子应激
细胞氧化应激的病因很多，其中主要有异体移植排斥反应、缺血、缺氧、炎症、中毒、电解质平衡紊乱、细胞凋亡及剧烈运动等。酒精中毒和铁中毒等也是常见的细胞氧化应激的应激原[6，7]。除上述病因外，在医用植入物表面、生物膜表面、血液透析膜表面，甚至在血浆分离过程中均可产生过量的自由基。例如在血液透析过程中，红细胞的自由基清除酶（free radial scavenging enzyme, FRSE）被激活。由于成熟红细胞无细胞核，此酶的活性不能在基因水平进行调节，而粒细胞可通过氧化还原反应，激活氧化应激反应，故粒细胞的FRSE可更好地反映机体的氧化应激反应[8]。
败血症休克、全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的死亡率很高，这些疾病的发展过程有许多相似之处。主要病理生理变化是血管张力调节紊乱（如低血压、外周血管扩张、对补液和血管收缩药有抵抗、肺高压等），现认为，其病变过程亦主要与急性氧化应激有关[9]。

（一）缺血再灌注损伤[10]    缺血组织在再灌注时常伴有微血管功能障碍、伴小动脉扩张、渗出增加和毛细血管的白细胞栓塞等。缺血再灌注初期，内皮细胞被激活，生成过多氧自由基（NO相对减少），继而释放炎性介质（血小板活化因子、肿瘤坏死因子等），白细胞/内皮细胞的粘附分子合成增加，原有心血管疾病（高胆固醇血症、高血压、糖尿病等）使上述病理变化加剧，缺血再灌注损伤可进一步导致多器官功能衰竭。
（二）氧化应激    许多急性重症疾病的发生与发展均与氧化应激有关。氧化应激是急性胰腺炎的重要病因，在胰腺组织损害中，氧自由基起了很重要的介导作用，但细胞外液中的氧自由基不是唯一的致病因素，还与其他因素有关[11]。这些因素主要使胰腺的消化酶过度激活，并产生过多氧自由基，激活转录因子NFкB，分泌大量细胞因子，上调细胞粘附分子，白细胞活性增加。与此同时，许多炎症性介导因子也被激活，急性胰腺炎的胰腺组织水肿是自由基损伤胰主质细胞所致。细胞因子损害靶细胞，最终导致多器官功能衰竭。一些研究结果显示，有机硒化合物（ebselen，含有谷胱甘肽过氧化物酶活性）及维生素C衍生物（CV-3611，可透过细胞膜）有助于控制胰腺的氧化应激反应[12]。糖尿病动脉硬化和糖尿病性肾病等均与氧化应激有关，详见第三篇第一章第五节、第十节及第十三节。

（三）衰老    衰老与自由基有密切关系[13]，细胞内被H2O2氧化的蛋白积蓄是自由基损伤的结果（急性氧化应激时也可见到类似改变），衰老细胞不能及时移除氧化了的蛋白质，导致细胞的退行性改变。血管内皮细胞和神经细胞可合成一氧化氮，机体在慢性感染等过程中，细菌和病毒等微生物的代谢产物，如脂多糖（LPS）等可诱导一氧化氮合成酶（NOS）的合成，产生大量一氧化氮，这一方面可杀灭微生物，另一方面又可损伤宿主细胞，甚至导致宿主细胞死亡。自由基调节NOS的活性，激活鸟苷环化酶（GC），使cGMP生成增多。此外，NO还激活环氧化酶和脂（质）氧化酶、生成PGE2和白三烯（leukotrienes）。注射LPS可引起大脑、下丘脑和垂体神经元、心血管细胞和性腺细胞的IL-1βmRNA表达。
McCann等提出一种假说[14]，即反复感染是衰老的重要原因，感染诱导NO大量释放，氧化应激、炎症和感染是导致冠状动脉病变的三个最重要因素。此外，NO还使垂体前叶和松果体的激素分泌降低。NO损伤下丘脑的热敏感神经元，导致体温调节障碍，损伤GH细胞使夜间的GH和PRL分泌减少（老年人常见），损伤GnRH细胞可引起促性腺激素（LH和FSH）的分泌不足，老年人脑组织中的星形神经细胞数目增多，表达IL-1β的量增加，可导致老年性痴呆。第一次世界大战后的流行性感冒流行使帕金森病的发病率剧增，此与黑质的多巴胺能神经元附近的细胞诱导NOS合成而导致这些细胞死亡有关。获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的许多神经系统病理改变与衰老相似，可能是可诱导性NOS（iNOS）作用的结果。

（四）急慢性中毒    急、慢性中毒对机体的损伤是多方面的，有些中毒与氧化应激和自由基毒性作用有关。急、慢性酒精中毒的病理过程主要与自由基造成的组织损伤有关。酒精中毒可导致：①生成的自由基增多；②组织中的过氧化脂质与碳酰化蛋白增多；③改变内源性抗过氧化物的活性与浓度[6]。

【病理生理与临床表现】
一、急性应激的神经内分泌变化[15]
各种急性应激对机体的影响不同，但机体对急性应激的反应则有许多共同之处：①交感神经兴奋，机体的应激能力增强，心、肺、脑等器官的活动加强，耗氧量增加，心率加快，心输出量增多；②交感神经-肾上腺髓质活动增强、儿茶酚胺释放增多；③下丘脑释放CRH、GHRH、AVP、TRH等增多，垂体GH、肾上腺皮质类固醇、甲状腺素分泌增加；④血糖因抗胰岛素激素分泌增多及糖原分解增强而升高；⑤失水时，AVP、肾素、血管紧张素和醛固酮的分泌亦增加，是导致水钠潴留的主要原因，有时也导致高肾素性低醛固酮症。

二、临床表现
由于病因不同，其临床表现各异。本节主要讨论内分泌方面的临床特征。
（一）应激本身的表现    依病因而异。如急性出血者有失血性休克、微循环障碍、神志改变等表现；重症创伤者有剧烈疼痛、功能障碍和器官组织损伤等表现；急性缺氧（低张性）时，动脉血氧分压、氧含量和血红蛋白氧饱和度降低，等等。
（二）神经系统表现    主要表现为交感神经兴奋，如心率加快、心搏增强、内脏血管和皮肤血管收缩，支气管平滑肌舒张、肺通气量增大，胃肠活动和消化液分泌功能减弱，瞳孔扩大、眼肌收缩，汗液分泌增多，糖原分解，儿茶酚胺分泌增多等。
（三）内分泌系统表现
1．应激激素（stress hormones）    一般系指应激状态下激素分泌细胞兴奋、合成和大量分泌入血的一类激素。应激时，血浆浓度明显升高的激素主要有：①下丘脑-垂体激素：CRH、AVP、β-内啡肽、神经肽Y、ACTH、β-溶脂素、PRL、GH、褪黑素等；②肾上腺皮质和髓质激素：皮质醇、醛固酮、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺髓质素（AM）；③肾素、血管紧张素；④旁分泌激素和细胞因子：前列腺素、激肽、IL-1、IL-6、TNF、兴奋性氨基酸、自由基、应激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase, SAPKs）等。旁分泌应激激素的释放只在局部组织起作用，血中激素浓度不一定升高。这一类应激激素的主要释放部位在中枢神经系统。例如，应激促进下丘脑及其他脑区去甲肾上腺素、兴奋性氨基酸的释放，并进一步兴奋HPA轴功能。
2. 中枢神经递质    应激能明显促进中枢多种神经递质的释放，其中最显著的是去甲肾上腺素和兴奋性氨基酸类。多种急性应激原能促进中枢尤其是下丘脑的去甲肾上腺素代谢和释放，但发生部位不尽相同，应激主要促进海马、前脑、皮层、杏仁核和下丘脑的去甲肾上腺素释放，组织中的浓度升高。在慢性应激时，接受了足够强度的应激原刺激后，脑组织对新的应激原的敏感性增加；再次应激时，去甲肾上腺素的释放显著高于初次应激反应，称为“应激性去甲肾上腺素增敏”（stress-induced sensitization of norepinephrine）现象。“应激性高血压”是一种生理反应而非病理变化。发生原因主要与心输出量增加、心率加快（伴外周血管阻力增加）、儿茶酚胺、皮质醇、AVP（ADH）、内啡肽、醛固酮等分泌增多有关[16]，如机体长期应激（慢性应激），可发生慢性高血压（原发性高血压），血管壁增生、肥厚及动脉硬化。但一些继发性高血压的发病可能主要是血管本身的病变所致，例如肝、肾等器官移植术后，病人常发生高血压（移植后高血压，post-transplant hypertension）。这种高血压可能主要与环孢素诱导的血管内皮细胞功能紊乱及分泌的细胞因子有关[17]，NO系统的活动被上调，而环孢霉素A诱导的过氧化物和自由基可拮抗血管扩张机制，导致高血压。此外，器官移植术后高血压也与血容量增多，交感-肾上腺皮质兴奋和应用糖皮质类固醇激素等有关。
心理精神因素在应激反应中，尤其在是中枢神经-内分泌调节反应中起着重要作用。心理素质良好者有利于抵御不良应激反应。防御有效性（effectiveness of defense, ED）是用于评价人体对应激的心理精神反应能力的有用指标，如ED计分高，说明防御反应的有效性下降。ED与血浆皮质醇相关，因此，无效性防御反应者的血浆皮质醇明显升高[18]。应激还可促进中枢释放过多的兴奋性氨基酸类物质（EAAs，如谷氨酸），而老龄动物（包括人类）的反应更为强烈。大量EAAs可直接兴奋HPA轴，并对脑组织有兴奋性毒性作用，损伤脑细胞，严重时导致脑细胞凋亡。
下丘脑为肾上腺素能神经末梢的密集区，主要接受来自延髓腹外侧A1区和背中线A2区及部分来自蓝斑的去甲肾上腺素能神经支配。因此下丘脑的CRH细胞在去甲肾上腺素的刺激下持续性兴奋，释放过多CRH。另一方面，EAAs为HPA轴的重要中枢调节因子，兴奋CRH细胞的作用途径可能与N-甲基-D-门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体的介导有关[19，20]。
3．下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质（HPA）轴    各种急性应激刺激传入中枢神经系统，被神经元整合后，兴奋CRH释放的神经递质增多，CRH分泌增加，HPA轴被兴奋，肾上腺糖皮质激素释放入血，血皮质醇升高。同时还可见肾上腺血流增多、细胞肥大、增生，线粒体增加，脂质体减少。但手术不同、麻醉方式不同，反应也不尽相同。一般血皮质醇在术前即开始升高，术后2小时达高峰值（增加3.8倍），术后2天后逐渐恢复正常[21]。
4．交感神经-肾上腺髓质-肾上腺皮质轴    该调节轴主要参与亚急性和慢性应激的肾上腺皮质功能调节[22]。交感神经兴奋时，肾上腺髓质可释放肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、乙酰胆碱、脑啡肽、CGRP、VIP、CRH、PACAP、ANP、AM等，并在免疫细胞的协助下，促进肾上腺皮质合成和释放糖皮质类固醇、生长因子和细胞因子(详见第一篇第一章第一节)。肾上腺糖皮质激素的调节可分为ACTH依赖性和非ACTH依赖性两条途径，详见第二篇第四章第三节。
非ACTH依赖性肾上腺糖皮质激素调节的生理和临床意义可归纳为如下几个方面：①肾上腺皮质的非ACTH调节途径是生理和病理情况下（包括应激在内）均发挥作用的内分泌调节机制。正常情况下，维持基础糖皮质激素分泌和肾上腺皮质与髓质功能；②由于非ACTH依赖性糖皮质激素分泌，患者往往出现血ACTH/皮质醇分离现象，即ACTH正常甚或下降，血皮质醇升高。临床上遇见这种分离现象时，要想到病人存在慢性或亚急性应激性疾病（如自身免疫性疾病，慢性感染等）可能；③给患者做地塞米松抑制试验，血皮质醇无反应（无下降）。同理，病人对甲吡酮亦无兴奋反应；④新生儿、老年人、糖尿病及其他全身性疾病时，尚可有血雄激素/皮质醇的分离现象，表现为血雄激素降低、血糖皮质激素升高，其发生机制未明，亦可能与非ACTH依赖性糖皮质类固醇的释放有关；⑤临床上鉴别ACTH依赖性和非ACTH依赖性皮质醇升高较困难，如ACTH正常或下降、皮质醇升高、胰岛素低血糖-地塞米松抑制联合试验（低血糖能增加而地塞米松不能抑制皮质醇的分泌）有助于非ACTH依赖性皮质醇分泌增多的诊断。选择性1型CRH受体和3型AVP受体阻滞试验亦有助于鉴别，这些阻滞剂可抑制ACTH介导的糖皮质激素分泌而对非ACTH依赖性皮质醇分泌无抑制作用[22]。
5．交感-血管紧张素系统[23，24]    AT-2既是肾素的作用底物又是神经递质性物质。大脑皮层、下丘脑、交感神经元和AT-2神经元在脑内的分布广泛，当应激使交感神经兴奋时，中枢神经的AT-2释放明显增多，并进一步促进儿茶酚胺、AVP、CRH等的分泌，故AT-2在脑内起着加强、扩增和易化中枢交感神经兴奋的作用，以提高机体的急性应激能力。在交感神经末梢，释放的去甲肾上腺素通过β-受体使肾素-血管紧张素系统的活动增强。而且，AT-2又可通过交感神经末梢的突触前受体，使去甲肾上腺素进一步释放，形成AT-2和去甲肾上腺素间的恶性循环（正反馈）。在肾上腺，AT-2促进醛固酮的分泌及髓质激素的释放，进一步促进各种应激激素的分泌。醛固酮的作用分为基因依赖性和非基因依赖性作用两个方面。非基因依赖性作用可能是靶细胞膜结合物（可能为膜受体）作用，调节Na+反极转运体（antiporter）和胞内第二信使系统等途径，改变血管平滑肌细胞、内皮细胞等的活动而出现血压升高和钠潴留等应激反应[25]，而且还参与了急性应激时的细胞内氧化调节过程。在慢性应激情况下，常因应激反应引起肾素过度分泌，但由于交感神经的兴奋也抑制肾上腺皮质醛固酮合成的后期步骤而阻滞了醛固酮的合成和分泌，导致高肾素性低醛固酮综合征。
6．下丘脑-腺垂体-甲状腺（HPT）轴    急性应激时，由于交感神经兴奋，下丘脑TRH分泌增多，通过TSH刺激甲状腺，释放较多甲状腺激素入血，代谢率加速，以适应机体代谢的需要。如果应激时间延长，或因为某些原因病情危重，下丘脑-腺垂体-甲状腺轴的功能往往处于抑制状态。如急性心肌梗死、高血压危象、脑血管意外、急性心力衰竭、急性肺功能衰竭、急性颅高压、中毒性休克等病人，血清甲状腺激素的变化有一定的规律性。通常的特点是：随着病情进展、血T3、T4下降，rT3逐渐升高，T3的下降与rT3增高呈反变关系；至疾病恢复期，T3、T4和rT3逐渐恢复正常。故有人认为，血T3和rT3是判断病变严重程度和预后的良好指标（详见第二篇第二章第五节）。相对血液中的T3、T4浓度变化来说，脑组织中的T3变化最为明显（T3显著增加）这是因为脑组织II型5′-脱碘酶对急性应激十分敏感所致[26，27]。
7．下丘脑-腺垂体-性腺轴（HPG轴）    无论在急性、亚急性或慢性应激情况下，HPA轴兴奋均可导致HPG轴的功能抑制。在临床上，引起神经精神症状、月经紊乱、闭经、性欲减退、阳萎、精子生成减少和不育症等，其中以生育期女性的HPG轴功能紊乱表现最为突出。应激所致性腺功能减退或功能紊乱的原因很多，尤以下丘脑GnRH的脉冲性分泌功能丧失最明显。应激引起的性腺功能减退的生理意义未明，Nomura等的观察提示，这是一种保护性反应，有利于保护肾功能（血LH正常伴血睾酮下降有肾保护作用）[28]。
应激状态下，HPG轴功能抑制主要与HPA轴兴奋有关，表现在：①应激性闭经、神经性厌食或剧烈运动妇女的皮质醇分泌增多，昼夜节律性仍存在，脑脊液中CRH浓度升高；②使用外源性CRH（或AVP）后，卵巢切除动物表现为GnRH和LH的脉冲性分泌特征消失；③使用IL-1、内毒素等应激物质后，HPA轴被兴奋，同时可见HPG轴功能抑制（LH和FSH的脉冲性节律消失，分泌量下降）；④位于GnRH脉冲发生器（GnRH pulse generator）附近的β-内啡肽分泌增多，如使用阿片样肽受体拮抗剂，则使GnRH脉冲性分泌功能迅速恢复，而纳洛酮（naloxone）或naltrexone可拮抗应激对HPG轴的抑制。这提示，β-内啡肽至少是联系HPA轴（CRH）与HPG轴（GnRH）的应激性调节物（神经调质）之一[29，30]。
禁食时间过长也是一种病理性刺激。禁食时，胃分泌一种神经调节物质，通过迷走传入纤维到达下丘脑的旁室核（PVN），兴奋去甲肾上腺素能神经，CRH分泌增加再抑制GnRH的释放，而雌激素的作用是兴奋这一系统。下丘脑的PVN和A2区为雌激素的负反馈作用部位，如禁食时，雌激素也抑制LH的分泌（禁食时，此部位的雌激素受体数目增多）。因此，可以认为，禁食首先引起去甲肾上腺素的分泌，促使下丘脑的雌激素靶细胞中的受体数目增多，由胃部而来的传入神经冲动对去甲肾上腺素的敏感性增加。在雌性动物中，应激性刺激对性腺功能的作用还受卵巢类固醇激素的调节，但其对PVN和A2区的反馈作用与通常的“负反馈作用”机制不同，因为这种反馈信息不是来源于卵巢而是来源于环境因素（如应激）[31]。

应激时，垂体的LH释放可明显减少（由于GnRH分泌下降所致），如持续的时间过长，可导致闭经或性欲减退。男性血睾酮下降，但对性腺活动的影响不明显。神经系统、HPA轴和HPG轴的主要变化见图4-2-1。

8．血糖和糖代谢调节激素    由于应激时代谢消耗的需要，机体动员葡萄糖调节机制，升高血糖，但有时由于各种原因或血糖调节机制障碍，亦可出现应激性低血糖症。
（1）应激性高血糖症[32~36]    应激性高血糖很常见。在儿科急性疾病病人中，约占4%～5%[32]。应激时，由于一些抗胰岛素激素（胰高糖素、肾上腺素、GH、皮质醇等）分泌增多和胰岛素分泌受抑制所致。血糖升高程度不一，如血糖调节机制正常，不会引起持续性高血糖，但如原有糖耐量异常（IGT）可加重病情并出现糖尿病；如原患有糖尿病者，可诱发高渗性非酮症性昏迷或酮症酸中毒。因此，凡遇有急、慢性应激者，均不宜作OGTT检查（假阳性），但应进行常规血糖测定。
应激性高血糖是应激反应的评价指标之一，长期存在的高血糖和糖耐量减退（病前正常）提示机体的应激反应没有解除；另一方面，应激性高血糖是心血管疾病的危险因素之一，Capes等分析1966至1998年文献报导的15个相关研究结果，表明与急性心肌梗死相关的高血糖明显增加了充血性心衰和心源性休克的危险性[37]。心肌梗死的死亡率也明显高于无高血糖者。对糖尿病病人来说，应激性高血糖增加了氧化应激（oxidative stress）的严重程度，氧自由基生成增多引起胰岛素抵抗、糖利用减少及细胞的各种损害。形成胰岛素抵抗和氧自由基间的恶性循环，而恶性循环的始动和促发因素是高血糖。除降低血糖外，还可加用维生素E和C来改善胰岛素的作用与氧化应激反应。慢性应激和糖尿病时，高血糖氧化应激诱导细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1）表达，促进动脉粥样硬化的形成。另一方面，1型糖尿病者由于内源性吗啡样肽的反应低下又减弱了机体的应激防御能力。心肌梗死病人如发生应激性高血糖，发生心衰和心源性休克的可能性增加。
（2）应激性低血糖症    除药物（包括胰岛素制剂）外，应激性因素是常见的低血糖症病因，其中又以肝源性、心源性和肾源性低血糖症更常见。ACTH和皮质醇是维持应激状态下正常血糖的关键激素，如进食过少、消耗过多、抗胰岛素激素缺乏或肝糖原和肌糖原被消耗后，易发生低血糖症，详见第三篇第二章。卵巢功能衰竭（如卵巢切除术）亦使ACTH的应激能力下降，可发生低血糖症。禁食或餐后血糖的重要来源是肝糖原和肝糖异生。肝功能严重损害时常伴发空腹（吸收后）严重低血糖症（如肝叶切除、糖原累积病、暴发性肝炎、中毒性肝衰竭、胆石症、胆囊炎、胆汁淤滞症、原发性肝癌晚期等），慢性广泛性肝损害引起低血糖的另一原因是肝灭活胰岛素的能力下降及胰岛分泌的胰岛素由侧枝循环大量进入体循环，其特征是胰岛素/C肽比值明显升高。心源性低血糖症较少见，可能与肝淤血、心源性肝硬化、进食过少、肝糖异生障碍等有关，低血糖伴血乳酸增加提示糖异生障碍。肾源性低血糖症主要与葡萄糖转换降低，丙氨酸成糖作用减弱，肾灭活胰岛素减少等有关，部分病人的血丙氨酸降低。
（四）免疫系统表现[38，39]    无论在急性、亚急性或慢性应激时，均表现为机体各种免疫功能减退，易并发感染和诱发各种驱体-精神性疾病。具体表现为：①应激是传染病、消化性溃疡、冠心病、高血压、肿瘤、Graves病、Cushing综合征、精神分裂症等疾病的重要诱因或病因。例如，大面积烧伤者常并发Curling消化性溃疡、应激性心脏猝死等；②淋巴细胞增殖力下降，淋巴因子分泌减少，自然杀伤（NK）细胞功能障碍，外周血白细胞总数下降，特异性抗体生成障碍等；③免疫稳定功能紊乱。免疫功能下降时，有些致病性免疫因子或免疫抗体增多，免疫稳定、抗病机制失去正常平衡，易导致组织器官的各种损伤甚至肿瘤。例如，许多外源性应激原可使某些组织的IL-1升高，免疫细胞的激素受体功能下降，伴T淋巴细胞的细胞毒作用增强。如这些病理变化持续存在，可引发各种免疫性疾病。
应激性免疫功能紊乱的机制未明。大量的动物和临床观察证实，机体免疫功能紊乱与一些内分泌激素的过度分泌有关。例如，ACTH和皮质醇升高可抑制免疫反应，包括抑制T淋巴细胞的干扰素合成，抑制干扰素对巨噬细胞的激活作用，应激时的血浆皮质醇升高，高浓度的皮质醇抑制B细胞的分化，甚至使细胞的DNA复制和RNA的转录停止。由于所有的免疫细胞都存在糖皮质激素受体，故可认为皮质醇是抑制免疫反应的最主要激素。儿茶酚胺对吞噬细胞的趋化、吞噬和IL-1生成均有抑制作用。激素对免疫功能的作用见表4-2-1。

表4-2-1
激素对免疫功能的作用

激  素	主要作用
ACTH	抑制细胞因子、抗体的生成，抑制NK细胞活性，抑制巨噬细胞的激活
糖皮质激素	抑制抗体和细胞因子的生成，抑制NK细胞活性
儿茶酚胺	抑制淋巴细胞转化
β-内啡肽	抑制抗体生成，抑制巨噬细胞和T淋巴细胞的活化
生长抑素	抑制淋巴细胞分化
CRH	抑制GH分泌，抑制交感神经递质的释放
甲硫脑啡肽	兴奋T淋巴细胞的活化，高浓度时具有抑制作用
强啡肽	兴奋T淋巴细胞的转化
AVP	兴奋T淋巴细胞的转化
催产素	兴奋T淋巴细胞的转化
VIP	促进细胞因子生成，高浓度时具有抑制作用
褪黑素	促进抗体生成
GH	促进抗体生成，促进巨噬细胞活化

由上表可知，参与免疫功能调节的激素很多。对具体的某一免疫功能或免疫物质来说，均存在兴奋和抑制的两方面激素的调节，但在应激状态下，以抑制免疫功能的激素占优势。此外Tzung等还发现，应激时机体产生一类免疫抑制因子（immunoinhibitory factors, IIF）[40，41]。IIF包括各种肽类物质，分子量10~370 kD不等，但其产生部位（主要来源于肝脏）、生化特征和生物学作用均有待进一步阐明。事实上，许多激素、细胞因子和免疫因子均有免疫抑制作用和增强氧化应激功能。因此应激性免疫功能紊乱是神经内分泌、局部激素与细胞因子调节障碍所致，其原因与自由基的过氧化作用（见下述）有关。


在局部组织，免疫细胞还合成和分泌旁分泌与自分泌激素，参与免疫调节或作为免疫反应的应答。如淋巴细胞可产生ACTH、脑啡肽、内啡肽、GH、泌乳素、HCG；巨噬细胞可产生ACTH、内啡肽、生长抑素；多形核白细胞可产生VIP、生长抑素；胸腺细胞可产生AVP、催产素等。这些由免疫细胞产生的局部激素在免疫病理反应中起着十分重要的作用，当生成量过多时，可进入血循环，出现对远处组织的损伤作用。
（五）应激性细胞凋亡
1．氧化应激和自由基    活性氧中间产物等自由基在细胞凋亡和应激反应中的致病作用十分明显。自由基是具有非配对电子的基团或分子，在正常机体中及病理过程中均存在，生物体内的多种物质代谢均可产生活性氧。活性氧包括超氧阴离子（O-2）、过氧化氢（H2O2）、羟自由基（·OH）及单线态氧（1O2）等。研究表明，H2O2、活性氧中间产物（ROI）、氧化应激、电离辐射、紫外线照射均能诱导细胞凋亡，可能是由于它们产生了H2O2和·OH等活性氧，导致氧化应激而致细胞损害。暴露于低剂量的H2O2（10~100μmol/L）能诱导多种细胞（如化合物LOOH诱导PC12h细胞）凋亡，此与其增加细胞内活性氧的产生有关，而不是通过增加Ca2+浓度来实现的。神经胶质瘤细胞C6经10mmol/L谷氨酸处理后诱导的细胞凋亡是谷氨酸引起细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）耗竭，从而产生内源性活性氧所致，这种作用可被抗氧化剂抑制[7]。
氧化应激诱导细胞凋亡的机制可能与活性氧中间产物等自由基对DNA损伤，导致核糖转移酶活化和p53的积累以及脂质过氧化物使细胞内Ca2+水平增加有关。在热休克和地塞米松诱导的胸腺细胞凋亡过程中，AP-1和NF-κB都被活化。一氧化氮（体内NOS催化L-精氨酸氧OH-）通过直接损伤DNA等方式发挥其作用，除在转录及表达水平抑制凋亡基因bcl-2的表达而阻止胰岛B细胞凋亡外，NO还可损伤DNA、抑制核酸和蛋白质合成，减少ATP产生，降低pH、改变Ca2+分布和增加p53表达等而介导细胞凋亡。一些诱导因素如辐射、化疗、γ-干扰素等诱导凋亡的作用也与自由基的产生有关[9]。
2．热休克反应[42~44]
热损伤诱导热休克反应。目前认为，各种应激因子引起的热休克反应是一种以基因表达和调控变化为主的细胞应激反应。应激诱导的凋亡可能由双股RNA激活的蛋白激酶依赖途径介导。干扰素诱导的双股RNA激活的蛋白激酶（PKR）是不同形式应激性细胞凋亡的介导物，也是机体对应激的适应机制。热休克蛋白（HSPs）作为一种在进化过程中有高度保守性的应激蛋白，对维持机体的自身稳定性起着重要作用。HSPs可分为HSP110，HSP90，HSP70，HSP60，HSP47，HSP32，HSP28，HSP10及ubiquitin（泛激素）等数种。NO可诱导HSP70表达，从而阻止TNF-α诱导的细胞凋亡。另外，五羟黄酮（quercetin）可导致肿瘤细胞的凋亡并伴HSP70减少，故认为其作用机制可能是通过抑制HSP70的产生而导致肿瘤细胞凋亡。增加HSP90表达可导致TNF-α和放线菌酮（cycloheximide）诱导的成单核细胞样细胞系U937细胞的凋亡增加。热休克反应时，c-myc基因转染的中国仓鼠卵巢细胞发生凋亡。丁酸在诱导Burkitt淋巴瘤凋亡过程中伴随热休克蛋白HSP70 mRNA表达增加。热休克处理可增强T细胞表面的HSP70表达，增加凋亡。烧伤可诱导胸腺细胞凋亡，小鼠40%体表面积经60℃，12秒烧伤后胸腺细胞出现明显的病理性细胞凋亡，表现为DNA断裂增加，琼脂糖凝胶电泳显示凋亡所特有的梯形带。故烧伤诱导的细胞凋亡可能与烧伤使肾上腺糖皮质激素过度分泌、氧自由基增多以及烧伤后细胞因子（如TNF-α）明显增高有关。

3．缺血与缺氧反应    脑、心、肾等代谢旺盛的器官对缺血、缺氧较敏感。脑缺血再灌流（cerebral ischemia reperfusion，CIR）损伤中存在迟发性神经细胞死亡（DND），脑组织的各部位细胞对缺血的敏感性不同，如海马、纹状体及皮质区的神经元为易受暂时缺血损伤的部位。一过性脑缺血后，海马CAI区域和纹状体背外侧和海马区域细胞出现凋亡，最近研究认为大脑缺血再灌注时，由于炎性细胞的浸润及氧的内流而引起氧自由基增加，进而引发细胞凋亡。研究发现，在缺血、缺氧24h后，发生DND的神经元中有c-jun大量表达。阻塞小鼠大脑中动脉，造成大脑皮质缺血损伤和细胞凋亡，并发现野生型C57鼠脑缺血性病变较无p53蛋白的转基因C57鼠病变严重，说明p53蛋白与脑缺血性损伤有关，而p53表达降低能防止脑缺血损伤。许多研究表明，与细胞凋亡密切相关的bcl-2、p53和Fas基因均影响DND的发生。心、肝、肾等脏器的细胞坏死亦与细胞凋亡有关，如缺血再灌流时，兔心肌细胞出现DNA梯形带。在缺血性视神经病变中，视网膜神经节细胞亦可发生凋亡。

综上所述，各种应激均可诱导细胞凋亡。不同应激状态下细胞凋亡的机制各不相同；而不同种类的细胞，应激诱导凋亡的机制也各不相同；但在凋亡过程中，均存在细胞内Ca2+浓度升高、cAMP累积、蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶激活。神经酰胺等途径都可能参与细胞凋亡的信号转导，可以通过对凋亡相关基因的激活、诱导或抑制表达等多种不同途径调控细胞凋亡。

（六）应激活化蛋白激酶的致病作用[45~47]

1．应激活化蛋白激酶（SAPKs）    细胞外的各种刺激因素如生长因子、激素、活性肽和细胞因子等均能影响细胞基因表达，产生不同的生物效应如增殖、分化、发育、凋亡等。某些生长因子如PDGF、TGF-β和某些血管活性肽如AT-2、内皮素1（ET-1）分别通过酪氨酸激酶和G蛋白偶联受体激活丝分裂素活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）。MAPKs是脊椎动物体内广泛存在的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于细胞外信号调节激酶（extracellular signal-reglated kinases，ERKs）家族的成员，也是有关信号传递到胞核影响基因表达的胞内信息传递共同通路。SPAKs是MAPKs家族的重要成员，在细胞受到应激刺激，通过IL-1β、TNF-α，或由于缺血损伤、热休克、低渗状态和机械牵张等原因，胞内SAPKs被活化，调控转录因子活性而影响基因表达，从而使细胞产生不同的应激性生物效应[9]。SAPKs为54kD的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Kyriakis等用蛋白合成抑制剂放线菌酮处理大鼠，发现其肝组织中的一种激酶被活化，该激酶同时具有MAPK（P42、P44）的特点（后命名为ERK-2和ERK-1），前者具有脯氨酸底物导向特异性，即其丝/苏氨酸的磷酸化随着脯氨酸位点的磷酸化而发生；后者则需要双重磷酸化（即苏氨酸和酪氨酸两个位点）才被激活。为反映这两个特点，当时把它命名为P54MAPK，其重要功能是使c-Jun磷酸化，后者是转录因子AP-1的重要成分。该激酶活化多见于细胞处于应激状态如炎性细胞因子刺激、热休克和一些蛋白合成抑制剂的应用，因而被重新命名为SAPK。迄今为止，激酶的三个基因已确定，具有交替拼接的两种不同形式，可能存在12种同工酶。
另一种ERK家族成员p38在应激时也可被活化，p38可被SAPKs、渗透性应激和热休克等刺激而活化，其作用类似于SAPKs。

2．SAPKs的致病作用   缺血再灌注损伤中有SAPKs的信号调节参与。缺血本身激活SAPKs，如肾动脉缺血后再灌注时SAPKs迅速被激活，SAPKs活化引起c-Jun转录活化位点丝氨酸63/73的磷酸化，并可与活化的转录因子-2（activated transcription factor-2，ATF-2）聚合成二聚体，调节启动子，诱导基因的表达，从而使细胞产生适应性反应。细胞在严重缺血时可发生坏死，但在缺血发作不严重而细胞又未完全分化时，细胞停止分化而进入周期循环，以替代那些不可逆损伤的细胞。SAPKs和p38活化能促进细胞进入周期循环或调控生长阻抑状态，使细胞对缺血再灌注损伤产生适应，获得幸存。

心肌肥大与SAPK信息途径激活亦密切相关，但其效应不依赖于AT-2或细胞外的钙离子浓度或炎性细胞因子（IL-β，TNF-α）参与的急、慢性炎症过程。一种新型抗炎剂CSAIDs能在转录水平抑制IL-1β和TNF-α生成，并与p38直接结合而抑制其活性，p38能强烈促进细胞因子mRNA的翻译，而细胞因子又能激活p38，这是败血症发病的重要机制之一。

动脉粥样硬化（AS）斑块和狭窄的新内膜形成是一种特殊的增殖性慢性炎症，在这些病理过程中，SAPKs调控细胞基因表达（尤其是一些细胞增殖相关基因的表达），形成细胞增殖性病变；其中基质金属蛋白酶（MMPs）的诱导是激酶活化的重要标志。MMPs活化后引起细胞外基质降解，这是AS斑块纤维帽变薄甚至破裂的重要原因（详见第三篇第一章第十三节）。SAPKs活化后可引起AP-1激活，后者调控着金属蛋白酶酶基因启动子，因此在AS斑块形成与破裂、狭窄病变和平滑肌细胞增殖后的迁移等过程中，SAPKs的参与起着关键作用。

TNF-α参与细胞凋亡。TNF-α能强烈激活SAPKs和p38，并把凋亡信息传递到胞核。当培养基内神经生长因子减少，PC-12细胞内SAPKs被激活并诱导细胞凋亡时，活化的MEK-1阻止细胞凋亡。在ERK家族中，SAPKs/p38活性与ERK-1及ERK-2活性之间的平衡将决定细胞是否发生凋亡。生长因子（如PDGF和TGF-β等）参与一些以细胞增殖性病变为特征的病理过程（如AS、动脉再狭窄和心肌肥大等）。这些病变过程虽然不是一般意义上的应激反应，但其发病亦与SAPKs有一定关系。生长因子与受体结合通过酪氨酸激酶活化ras，从而激活SAPKs；后者通过核转导将增殖信息传导至细胞核，引起基因表达水平的变化，这些基因主要包括fos，myc，jun，erbA和egrL等，这种通常称为初级应答基因反应的产物主要在胞核内发挥作用，并对癌基因本身有反馈调节作用。这些基因表达快，消失也快，其产物都是转录调节因子，可对次级应答基因5'端的一些调控元件进行调节；次级应答基因的表达可持续相当长的时间，其反应产物可在胞浆内大量堆积而使胞体肥大，也可分泌至胞外（如胶原合成、激素和血管活性肽的分泌等），通过旁分泌/自分泌影响细胞的生长与增殖。
氧化应激对组织蛋白、脂质、DNA等的损伤（以氧自由基为例）见图4-2-2。（略）


【应激时的内分泌功能诊断】

无论是急性、亚急性，还是慢性应激时，应激激素均有不同程度升高，故应激激素测定不能作为评价相应内分泌功能的指标，亦不宜进行相关调节系统的动态试验（贮备试验、兴奋试验、抑制试验等），如ACTH、皮质醇测定及其HPA轴试验，TSH、T3、T4测定及其HPT轴试验，肾素、血管紧张素、醛固酮及其调节试验，儿茶酚胺、儿茶酚胺代谢物及交感-肾上腺髓质试验，胰岛素-胰高糖素-血糖测定及其调节试验，FSH、LH、睾酮、雌二醇测定及其有关试验等均失去对相应内分泌功能的评价意义。
分析激素测定结果或内分泌功能试验时，也要考虑到病人是否存在应激干扰因素可能。例如，TSH正常，T3、T4下降，rT3升高（低T3综合征）不能随意诊断为“甲减”，而要查找其他原因，尤其要排除慢性消耗性疾病可能。又如，ACTH正常或下降、皮质醇升高，应首先排除应激（尤其是慢性应激）性疾病可能，而不能随意诊断为“Cushing综合征”。应激患者的糖耐量下降，OGTT结果异常，但胰岛功能正常，亦不能据此诊断为糖尿病或糖耐量减退（IGT）。另一方面，应激又可诱发或加重糖尿病或糖耐量减退者的病情，恶化OGTT结果。因而，存在应激情况时的OGTT试验异常既不能确定糖代谢紊乱的各种类型又不能排除糖尿病或糖耐量减退的诊断，必须在消除应激因素后复查试验结果。同样，应激时HPA轴和交感-肾上腺髓质轴兴奋必然伴有HPG轴的功能抑制，因而GnRH兴奋试验、氯米芬（克罗米酚）试验等均可异常，其结果对性腺疾病的诊断无实际意义。

【应激时的内分泌处理】

一、吗啡类镇痛剂
脑和脊神经中的内啡肽、强啡肽、脑啡肽等物质组成机体对疼痛的抑制系统。阿片受体在脑和脊神经中的分布广泛，但受体的密度差别甚大，其中受体密度较高的脊髓胶质、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质是疼痛刺激的传入和痛觉整合部位。吗啡类镇痛药与脑内不同的阿片受体结合，模拟内啡肽等的作用而发挥镇痛作用。
阿片受体可分为μ受体（μ1和μ2）、κ受体、σ受体、δ受体四种。由于脑啡肽和强啡肽分别为δ和κ受体的内源性配体，而μ受体及σ受体的内源性配体尚未明确，因而吗啡类药物对不同亚型受体的亲和力不同。现已证明，吗啡、哌替啶是阿片受体的激动剂，纳洛酮属于阿片受体的拮抗剂，而镇痛新、纳丁啡和烯丙吗啡对一部分受体来说是激动剂而对另一些受体来说是拮抗剂。内啡肽、脑啡肽和强啡肽均是脑内的神经递质或神经调质。故这些药物对内分泌功能均有明显影响。应用吗啡类药物后，可抑制呼吸中枢和心血管中枢，使呼吸减慢减弱，血压下降。抑制CRH和NE的释放，使ACTH和TRH分泌减少。其止痛、镇静和欣快感有助于使病人渡过急性应激反应，但必须严格掌握其应用指征，避免可能导致的成瘾后果。纳洛酮为吗啡的衍生物，是阿片受体的拮抗剂，可阻滞阿片类神经递质的释放，促进脑垂体LH、FTH的释放，抑制PRL、GH的分泌。纳洛酮主要用于吗啡类药物中毒的解救药。此外，也可用于高泌乳素血症、泌乳素瘤、肥胖的治疗，并可协助嗜铬细胞瘤的鉴别诊断（详见第二篇第四章）。
顽固性癌性疼痛时，可于脑室内注射吗啡止痛（非常情况时），但Goudas等发现，此种治疗可使脑脊液中的抗氧化剂（如还原型谷胱甘肽GSH）显著下降，导致脑组织抗氧化应激能力衰竭的严重后果[48]。
长期的临床经验显示，疼痛病人在晚上和夜间症状减轻，止痛药用量减少，此与夜间的血清中褪黑素水平较高有关。褪黑素具有止痛和催眼作用，加上其抗自由基和抗氧化作用，药用褪黑素类似物可用于伴疼痛的各种应激反应[49]。

二、药用糖皮质激素
药用糖皮质激素可分为天然的皮质类固醇（如氢化可的松）或人工合成类似物（如泼尼松、地塞米松等）。糖皮质类固醇为脂溶性甾体类物质，进入细胞后，与细胞内的糖皮质类固醇受体结合，使原来与受体结合的热休克蛋白90(HSP90)离解，激素-受体复合物进入胞核而发挥对某些基因表达的调节作用。一些基因的启动子中存在有糖皮质类固醇的反应元件（GRE），复合物与一些基因结合，使GRE关闭；而与另一些基因结合后，活化GRE，从而表现出糖皮质激素的组织特异性和作用特异性。
手术应激时，由于HPA轴和交感-肾上腺髓质轴被兴奋，多伴有皮质醇分泌增多[50]，以提高机体的抗休克、抗毒、抗炎作用和应激能力。有时，为了人为地强化这些作用，往往要应用外源性糖皮质激素。临床上主要用于严重急性感染性疾病，如中毒性菌痢、中毒性肝炎、中毒性脑炎和脑膜炎、急性粟粒性结核及败血症等的抢救。但糖皮质激素仅作为上述疾病的辅助治疗，而且必须严格掌握适应证。患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、骨折、角膜溃疡、严重高血压、糖尿病、孕妇、病毒性感染、霉菌性感染等疾病时，禁用糖皮质激素类药物。长期用糖皮质激素类药物治疗自身免疫性疾病、过敏性疾病或血液病时，易并发Cushing综合征、高血压、动脉粥样硬化、类固醇性骨质巯松症等，必须予以注意。
应激时，糖皮质类固醇药物一般仅使用数日，多选用抗炎、抗过敏和抗毒作用更强的人工合成制剂。如为了补充机体的糖皮质激素缺乏（如急性肾上腺皮质功能衰竭危象），一般应给予天然制剂（详见第二篇第四章第十一节）。

三、葡萄糖
急性应激时，病人往往不能进食或因为病情或治疗需要而被迫禁食，必须由静脉补充足够的碳水化合物，但应激病人应尽早恢复饮食，减少肠外营养支持的量和时间。如因病情原因，需较长时间应用静脉营养，必须考虑高血糖带来的毒性作用。此外，许多长期静脉输入葡萄糖液的情况也易发生葡萄糖毒性作用。
（一）葡萄糖毒性作用[25，37，51~53]    葡萄糖的药理致死量可能与其他营养素相近。急性高血糖的毒性作用是脱水和高渗状态；而慢性毒性作用主要是指慢性高血糖状态对机体代谢和免疫的影响。高血糖状态对机体的主要影响是：①产生急性氧化应激作用（详见前述）；②胰岛素合成减少，胰岛素出胞障碍，其分泌Ⅰ相减弱或缺乏；③糖分子亲水，高渗糖液使血容量增加，心肺负荷加重；④糖的渗透性利尿可直接损害肾小管上皮细胞，使肾小管的重吸收和分泌功能降低，无机盐丢失而导致骨质巯松；⑤糖进入肝脏，脂肪与氨基酸代谢障碍，体内的成糖成酯过多，可消耗过多的胰岛素，生成过多甘油三脂，使肝的解毒作用下降；⑥葡萄糖干扰正常免疫功能，致细胞免疫功能下降；⑦干扰凝血和纤溶过程，形成高凝状态（慢性高血糖时）；⑧损害微血管导致微血管病变；⑨损害大血管引起大动脉粥样硬化；⑩糖化蛋白形成（HbA1c、白蛋白、球蛋白、抗体、膜蛋白、转运蛋白、酶等）和糖化脂类形成（糖化VDL，糖化VLDL、糖化LDL，糖化HDL等），干扰细胞的正常代谢过程；⑾胰岛B细胞损害，糖化终产物（AGE）浸入间质，引起胰岛纤维化及炎症，加速胰岛破坏；其他毒副作用，如肺水肿、脑水肿、肺炎、肾炎、肝炎、心肌炎、浆膜积液等时，如有高血糖存在，除可加重原有病情外，还可诱发或加重感染。

（二）葡萄糖抵抗和葡萄糖中毒现象    组织摄取葡萄糖的转运机制为易化扩散和以葡萄糖转运体为中介的主动转运；主要调节因素为血糖和血胰岛素浓度。餐后血糖升高，促进胰岛素分泌的后果是增加组织对糖的利用。血糖对糖利用的影响遵循“质量作用定律”原理。不依赖于胰岛素但有赖于糖转运蛋白（GLUT-1）的携带，胰岛素促进GLUT4的“转体”（translocation），以加强糖利用。正常情况下，约50%的糖利用是通过质量作用原理来完成的。1型和2型糖尿病的空腹高血糖状态从组织糖利用的角度看，代偿了胰岛素抵抗或缺乏所致的糖利用不足，但代偿不能或不全（部分代偿）。而糖的浓度效应减弱，这就是所谓的“葡萄糖抵抗”或“葡萄糖中毒”现象。Del Prato等用胰岛素钳夹技术，将血糖由5.6mmol/L升至11.1mmol/L，均不能观察到正常的糖利用。只在血糖超过11.2mmol/L以上才有较弱的糖利用。空腹状态下，只要血糖维持在3.3mmol/L或稍高一点水平、脑的糖利用就能优先满足，所以抵抗主要发生于内脏和肌肉（详见第三篇第一章第七节）。肌肉和脂肪组织既是胰岛素抵抗也是葡萄糖抵抗的主要组织。骨骼肌遇有氧化应激时，出现胰岛素抵抗现象，肌细胞在接触H2O2时，葡萄糖的转运和糖原合成被抑制，蛋白激酶被激活，这些蛋白激酶有JNK（C-Jun-N-terminal kinase）、PKB（protein kinase B）、MAP（P44 mitogen-activated protein）、p38、p42等。激活的酶活性为通常情况下的8～38倍，其中p38 MAP激酶的活化是导致胰岛素抵抗的最主要因素。这是由于SAPK2/p38MAP途径与胰岛素的受体后信号途径发生串语所致[54]。葡萄糖抵抗的原因未明，可能与GLUT的降调节（下调作用），糖氧化通路阻滞，非酯化脂肪酸（NEFA）升高并优先氧化，无氧氧化过多等有关。另外，许多氨基酸和嘌呤代谢中间物或终末产物的堆积均可使糖氧化酶失活。正常人输注大量葡萄糖液后血糖可呈短时升高，一般不会出现毒性作用，但老年人，心、肾、脑功能不全及有IGT或糖尿病者可发生水中毒、急性心衰、肺水肿、脑水肿等并发症。2型糖尿病（尤其是老年患者）存在明显的氧化应激反应，血中氧化型谷胱甘肽浓度升高，还原型和氧化型谷胱甘肽比值下降，血维生素C降低。单核细胞和粒细胞生成的NO增多，如再作OGTT试验，上述变化加剧[51]。

由于应用高渗性葡萄糖液而诱发的高渗性非酮症性昏迷屡有报导。应激时，由于拮抗胰岛素的应激激素分泌增多，加上老年人、孕妇或原有糖代谢紊乱者的失水、渴感中枢敏感性下降等原因，可于数小时至数日内发生高渗性昏迷，其死亡率高。因而，凡重症患者必须监测血糖、血尿渗透压等指标。

慢性高血糖（糖尿病）症是导致糖尿病一系列慢性并发症的重要原因，大血管和微血管处于长期的“葡萄糖中毒”状态、氧化应激状态和免疫失调状态，高血糖可通过自由基损害血管壁、肾系膜细胞、视网膜细胞和神经纤维及胰岛B细胞，导致各种慢性并发症。从细胞水平和分子水平看，这些病理变化均与氧化应激有直接或间接联系[55~59]，详见第三篇第一章第五节。

四、组织胺拮抗剂和质子泵拮抗剂  
急性应激可引起急性广泛性消化道糜烂或消化性溃疡，多见于脑血管意外、昏迷、大面积烧伤、急性缺氧等临床情况。因而，急性应激患者常需使用抗酸药和胃粘膜保护药。最易导致消化道溃疡、炎症及大出血的应激性疾病是缺氧缺血性脑病、面积烧伤、机械通气、抗凝治疗和应用大剂量糖皮质类固醇激素时。单用硫酸铝（或硫糖铝）不能预防应激性溃疡的发生。静脉应用雷尼替丁较常用，但其作用似乎不及奥美拉唑（omeprazole）口服给药。必要时应加用抗酸药和H2受体拮抗剂。药物治疗无效时应及时行内窥镜下止血，并行抗幽门螺杆菌（阳性者）治疗。H2受体拮抗剂能阻滞组织胺与H2受体结合，使胃壁细胞胃酸分泌减少。常用的H2受体拮抗剂有西咪替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）、法莫替丁（famotidine）和尼刹替丁（nizatidine）等，其中以法莫替丁的抗酸作用最强。长期应用H2受体拮抗剂可有体内积蓄现象，肝、肾功能不全者和老年人要慎用，西咪替丁有抗雄激素作用，可引起男性乳腺发育或阳萎。

质子泵（H+/K+-ATP酶）能促进胞浆内的H+与管腔内的K+交换，使H+排出细胞外。阻断质子泵对胃酸的抑制作用远强于H2受体阻滞剂。故临床上广泛应用奥美拉唑（omepragole）一类的质子泵抑制剂来治疗消化性溃疡，具有疗效好，溃疡愈合快，可同时抑制螺杆菌生长等优点。但胃的泌酸作用被强烈抑制后，可促进胃内其他细菌的繁殖，同时G细胞分泌的胃泌素常明显增多。在应激状态下应用质子泵抑制剂时，必须注意两点：一是必要时加用抗生素；二是要加用拮抗胃泌素类药物或H2受体拮抗剂，如SMS 201-995（一种长效生长抑素类似物）和西咪替丁等。
应激时的溃疡常较表浅，一般为多发性且往往伴有糜烂性胃炎，因而要加强对胃粘膜的保护，可适量应用胶体次枸橼酸铋（CBS）、硫糖铝或前列腺素E制剂。

五、血管活性药物
伴或不伴内分泌疾病患者在急性应激时，均可发生休克，休克的病理生理过程与神经-内分泌功能障碍有密切联系。休克早期的特点是交感神经功能亢进、血儿茶酚胺增高。临床表现为面色苍白、四肢湿冷、紫绀、心率快、易激动、恶心、呕吐等。血压可正常、稍低甚或偏高，特征性变化为脉压差变小且血压极不稳定。至休克中晚期，周围循环衰竭，常伴有DIC、肝肾功能障碍等。休克时血管活性药物的应用要根据休克类型及微循环情况而定。“温暖型”休克或表现为外周血管扩张为主者以及部分早期休克患者，多选用血管收缩药；反之，外周血管明显痉挛或“寒冷型”休克者，宜选用血管扩张剂。在临床上，对难以辨认休克类型者，可联合应用血管扩张剂与血管收缩剂，往往可收到相辅相成的效果。
选用血管活性药物时，要考虑体内儿茶酚胺分泌量、交感神经的兴奋状态和欲解决的中心问题。由于α受体兴奋剂可使皮肤、肌肉、内脏和肾血流量减少，一般主张少用或使用较低浓度静脉滴注，并尽量限制于血压极低和对其他升压药效果不明显患者。多巴胺作用于特殊的多巴胺受体，选择性扩张肾、肠系膜、冠脉和脑血管，能直接作用于心肌中的β1受体而增强心肌收缩力。如应用较小剂量，本药对心率和血压的影响不明显。
感染性休克的血管活性药物宜首选莨菪类药物，如山莨菪碱（anisodamine，654-2）及东莨菪碱（scopolamine），因为这类药物能拮抗儿茶酚胺的收缩血管作用、抑制应激时儿茶酚胺的释放，并可直接扩张微血管，拮抗组胺的肺血管收缩作用。休克应激时，为了加强抗炎、抗毒和血管活性药物的疗效，可适量应用糖皮质激素。临床上主要用于感染性、心源性及某些顽固性休克的抢救。糖皮质激素具有稳定细胞及细胞器膜（尤其是溶酶体膜），降低血液细胞的粘附性，抑制β内啡肽的释放，拮抗内毒素，扩张血管，改善微循环，增强心肌收缩力，增加心排出量等作用，有利于休克及其他急性应激的抢救。

六、降压药
原发性高血压患者遇有急性应激情况时，血压升高明显，常并发高血压危象。内分泌疾患所致的高血压在降压药的使用方面常较特殊。
（一）嗜铬细胞瘤    嗜铬细胞瘤的根治有赖于手术。本病患者术前需接受一段时间的肾上腺能阻滞药物治疗，时间2~4周不等，使血压降至正常或基本正常，以防止麻醉和手术中触摸牵拉肿瘤引起的高血压危象。常用药物为酚妥拉明或酚苄胺。一般可用酚苄胺口服。但如术前的肿瘤定位不明，应改用哌唑嗪口服。在α受体阻滞剂治疗的基础上，可加用小剂量β受体阻滞剂，但禁止单独使用本类药物，以防发生反射性血压骤升而导致的高血压危象。
诱导麻醉前，静注5mg酚妥拉明，防止血压升高，麻醉剂首选恩氟烷（enflurane），禁用依诺伐（innovar）或dioperidol，忌用环丙烷（cyclopropane）或乙醚。一旦术中出现血压升高，要立即静注酚妥拉明或硝普钠、硝酸甘油等降压药。术后血压多迅速降至正常，但有些病人可再次升高，可能与补液过多或自主神经功能恢复等有关。如血压未见下降，在排除肾动脉狭窄、原发性高血压等原因后，多提示体内仍存有未被摘除的嗜铬细胞瘤组织。术后要注意防治低血糖、低血容量等的发生。
（二）醛固酮过多所致高血压    自主性醛固酮过多可见于肾上腺皮质的醛固酮瘤、肾上腺皮质增生、肾上腺皮质癌、异位醛固酮分泌性肿瘤、先天性肾上腺皮质增生等。应激时，血压往往进一步升高，有时可有酷似嗜铬细胞瘤的临床表现，本病的治疗详见第二篇第四章。
（三）糖尿病性高血压[60]    糖尿病性高血压的发病机制未明，可能主要与肾素-血管紧张素-醛固酮轴兴奋、水钠潴留、高胰岛素血症及胰岛素抵抗、血液粘滞度增加、肾动脉硬化及其他大血管硬化等因素有关。应激时，可因阿片样肽、儿茶酚胺和ACTH等分泌增多，加重高血压病情。应用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道拮抗剂或β受体阻滞剂等降压时，要特别注意以下几点：①重症糖尿病肾脏病变者应用依那普利等药物时可使肾小球滤过率显著下降，严重心衰、低血容量者更易发生，并加重氮质血症，偶可诱发急性肾功能衰竭。②钙通道阻滞剂，如维拉帕米（异博定）、硝苯地平（心痛定等）可抑制胰岛素分泌，使血糖升高。另外，老年患者要选用具有扩张冠脉作用的制剂（如尼群地平）；③糖尿病患者，尤其在遇应激等情况时，β阻滞剂可阻断糖原分解和糖原异生，抑制胰高糖素释放，易诱发低血糖症，而另一方面又可加重糖尿病病情，故须慎用，但也有相反意见；④降压速度不宜过快，由于患者往往合并有自主神经功能障碍，易发生严重的体位性低血压。

七、内分泌疾病患者的应激处理

在原有的内分泌疾病基础上合并应激反应，其处理与原发的内分泌疾病或单纯的应激反应有所不同。例如，垂体前叶功能减退者在遇有发热、感染、创伤、出血等应激时，往往诱发垂体功能减退危象。同样，慢性肾上腺皮质功能不全者可发生肾上腺危象。类似的情况还见于甲状腺疾病（粘液水肿性昏迷）、甲状旁腺疾病（甲旁亢危象）、胰岛疾病（酮症酸中毒昏迷、高渗性非酮症性昏迷）、肾上腺髓质疾病（嗜铬细胞瘤危象）、以及许多电解质代谢紊乱危象等。其处理见各有关章节。

八、抗氧化剂的应用
（一）维生素E    维生素E是一种抗氧化剂，可用于辅助治疗各种氧化应激的临床疾病。通过抗氧化作用，维生素E还对心肌梗死动物或病人有抗心律失常、稳定心功能，降低死亡率[61]。慢性肾功能衰竭病人常使用重组的人红细胞生成素（rhEPO）治疗贫血时可诱导红细胞的氧化应激。在这种情况下，可加用维生素E（每日15mg/kg）使氧化型谷胱甘肽（GSSG）明显下降，血红蛋白和血细胞压积也明显升高，这主要是维生素E可拮抗rhEPO的氧化应激作用所致[62]。维生素E的抗氧化作用也与保存还原型谷胱甘肽（GSH）有关[63]。急性胰腺炎病人，血维生素A和E浓度下降，而C-反应蛋白升高，内源性抗氧化作用明显减弱[64]。老年病人的免疫功能下降，在遇有应激时，应用维生素E可收到提高免疫功能，增强抗氧化能力的效果。

（二）维生素C    维生素C为一种广泛使用的抗氧化剂。但其在抗氧化应激反应的作用仍有待进一步研究。Guan等发现，维生素C不能抑制冠脉手术或急性心肌梗死时的自由基生成[65]。

（三）血管紧张素转换酶抑制剂    局部组织合成和分泌AT-2。在急性应激时，组织分泌的AT-2增多，AT-2使局部靶组织的血管平滑肌细胞的许多生长因子（如FGF、TGF、PDGF、IGF等）受体数目增加，并促进动脉硬化过程及巨噬细胞、血小板的聚集。AT-2还刺激凝血酶原活化抑制因子1，直接导致血管内皮细胞损伤和功能障碍。抑制血管细胞凋亡，促成氧化应激的反应，促进粒细胞的粘附、移行与血栓形成。因此在氧化应激时使用血管紧张素转换酶抑制剂可阻滞上述反应[66]。
ACE抑制后，缺血的心肌血流增加，Schneider等用ACE抑制剂喹那普利（quinaprilat）（10mg静注）可见冠心病病人心脏的缺血心肌血流明显增加[67]。

（四）NAC    N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）为抗氧化剂的一种，尤其可抑制免疫细胞B7-1/CD28的表达，故可拮抗移植物排斥反应中的氧化应激反应。使CD80、CD25和CD8+细胞数目明显下降，NAC特别适用于对糖皮质类固醇有抵抗的器官移植病人[68]。

（五）吲哚衍生物    在许多急性应激反应中，骨髓中的免疫细胞及免疫前身细胞大量增生，局部的褪黑素浓度也明显升高，松果体切除后的应激大鼠骨髓中仍存在高浓度的褪黑素，说明这种抗氧化剂来源于骨髓细胞的分泌，这是骨髓免疫功能的一种应激保护性反应[69]。吲哚衍生物具有抗中枢神经氧自由基损伤作用，其中主要有褪黑素（melatonin）、卡巴唑（carbazoles，carvedilol）、咔啉（carboline）等。carboline-γ（γ-carboline stobadine）具有更强的神经保护作用。含有嘧啶吲哚（pyrimidoindole）结构的化合物（如U-101033E）也有相当良好的抗氧化和自由基清除作用[70]。
此外，C3-fullero-tris-methanodicarboxylic acid对脑细胞凋亡有抗氧化应激的保护作用[71]。

（六）锌    锌的抗氧化作用可分为急性作用和慢性作用两个方面。锌的慢性抗氧化作用与诱导机体的内源性抗氧化剂有关，如金属巯氨酸三甲基内盐（metallothioneins）的形成。锌缺乏动物对氧化应激的敏感性增加，锌的急性抗氧化作用与稳定巯基蛋白，使H2O2还原成（•）OH等作用有关[72]。

（七）氯通道阻滞剂    肾小管上皮细胞在急性氧化应激时的特点是细胞内ATP耗竭、脂质被过氧化、细胞膜的完整性受损、DNA损伤和氯离子大量内流，直至细胞死亡[73]。氯通道阻滞剂，如diphenylamine-2-carboxylat，DPC，5-NITRO-2-(3-phenylpropylamino)，benzoate（NPPB）等可保护乳酸脱氢酶（LDH）免受损伤。
在应激情况下，除积极治疗原发疾病，去除病因外，要注意体内抗氧化功能的观察。测定脂质氧化产物和蛋白氧化产物有助于了解氧化应激反应。急性氧化应激（如严重败血症或创伤病人）时，病人血液和肺泡灌注液中的碳酰化蛋白质（protein carbonyl）明显升高[74]。
低分子量抗氧化剂（low-molecular weight antioxidants, LMWAs）组成体内抗氧化系统，LMWAs的量反映了机体的抗氧化能力。测定血浆中的LMWAs可了解体内的抗氧化变化。Chevion等用环伏安计（环电压电量测量，cyclic voltammetry, CV）间接测量LMWAs。这种电分析法可用于估计体内氧化应激状态、观察治疗反应[75]。

（八）β-阻滞剂    一些动物实验和临床研究发现，β-阻滞剂卡维地洛（carvedilol）具有抗氧化作用。用此药治疗慢性心衰病人12周后，红细胞的过氧化物岐化酶和谷胱甘肽过氧化酶活性下降，而美托洛尔（metoprolol）无此作用。看来，卡维地洛的应用前景不仅表现在更强的抗肾上腺素能作用上，而且还具有其他β-阻滞剂缺乏的良好抗氧化作用[76，