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50年铸就的糖尿病一线治疗药物——二甲双胍(格华止)临床应用五十年庆典暨缓释片上市前高层会议纪要
50年铸就的糖尿病一线治疗药物——二甲双胍(格华止)临床应用五十年庆典暨缓释片上市前高层会议纪要
“风雨同路五十载,继往开来创新篇”——4月26日,二甲双胍(格华止)50年庆典暨缓释片上市前高层会议在杭州召开。本次会议由陈家伦、潘长玉和傅祖植教授担任大会主席,中国糖尿病领域百位高层专家汇聚一堂,就二甲双胍的合适剂量、安全性以及在2型糖尿病一线治疗中的地位进行了热烈讨论。同时施贵宝公司研发部门PeterTmmins教授详细介绍了格华止新剂型——格华止缓释片(XR)。
1.血糖达标的新认识及治疗策略
研究证实,胰岛素抵抗和β细胞功能减退是导致2型糖尿病的主要病理生理机制,理想的联合治疗方案应针对病理生理机制选择降糖药物。
为了尽快达到血糖控制目标,更有效地减少糖尿病并发症,国际糖尿病联盟(IDF)和美国糖尿病学会(ADA)/欧洲糖尿病研究学会(EASD)专家共识均推荐早期积极联合治疗,并指出在选择降糖药物时,需注意药物的降糖效果、机制、安全性、副作用、耐受性和费用,以及对并发症尤其是心脑血管疾病的预防作用。
二甲双胍是一种符合上述选择原则的药物,因此在ADA/EASD专家共识中,二甲双胍不但是新诊断糖尿病患者的初始用药,且贯穿整个治疗过程。在最新的中国指南中,二甲双胍同样是2型糖尿病患者一线口服降糖药,也是超重或肥胖患者唯一首选用药。当单药无法控制血糖时,则推荐在二甲双胍基础上联合其他口服降糖药或胰岛素。
2007年AnnInternMed上发表的一篇综述指出,与其他较贵的新药(如噻唑烷二酮、α糖苷酶抑制剂和格列奈类)相比,二甲双胍作为老药具有与新药相似甚至更好的血糖控制作用,以及对其他心血管危险因素(血压、血脂和体重)的益处,而且获益风险比最佳。
在不同药物配伍的联合降糖方案中,二甲双胍与胰岛素联用符合针对2型糖尿病病理生理机制的理想组合方案。因为二甲双胍能有效改善胰岛素抵抗,而胰岛素可补充胰岛功能不足,据此有学者进行了相关研究——HOME试验,结果发表在2006年DiabetesCare上,研究显示,合用二甲双胍和胰岛素能持续改善体重和血糖,并减少胰岛素用量。在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍,有可能降低大血管事件危险。
总之,2型糖尿病的治疗目标是有效控制血糖,而早期联合治疗是血糖达标的重要手段,基于各种降糖药的特点,二甲双胍是各种联合治疗的基础用药。
2.二甲双胍合适剂量探索
心血管并发症是2型糖尿病患者的主要并发症和致死原因。既往研究显示,二甲双胍可全面干预心血管危险因素,如降低血糖,改善血脂,控制体重,降低血压,改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展,而这些作用都呈剂量依赖性。
国外的剂量依赖性研究显示,在治疗期间和终点时,二甲双胍500mg/d、1000mg/d、1500mg/d和2000mg/d各剂量组之间空腹血糖(FPG)和HbA1c进行性下降,并有显著差异。患者血糖达标率(HbA1c<7%)随药物剂量增加而增高,2000mg时达标率为36%,1000mg时为20%。有研究显示,二甲双胍2550mg/d与1500mg/d相比,可更有效地降低体重,尤其对于病态肥胖患者(BMI≥37kg/m2)。
在对血脂的影响方面,二甲双胍血药浓度与甘油三酯水平负相关,与HDL-C水平正相关。这种剂量依赖性同样见于二甲双胍的其他作用,如改善胰岛素敏感性、内皮功能和动脉粥样硬化等各种参数——晚期糖基化终末产物、纤溶酶原激活物抑制因子1、凝血因子Ⅶ和Ⅷ。
因为二甲双胍的疗效呈剂量依赖性,所以UKPDS研究中肥胖的2型糖尿病患者二甲双胍平均用量达2550mg/d。该研究表明,较大剂量二甲双胍可改善胰岛素敏感性,显著降低糖尿病相关终点事件达32%,其中,糖尿病相关死亡、全因死亡和心肌梗死危险分别降低42%、36%和39%。
寻求合适剂量,即在疗效与安全之间寻求一个平衡点。众所周知,胃肠道反应是二甲双胍最常见副作用,在剂量依赖性研究中,当剂量>1000mg/d时,无论是胃肠道副作用发生频率还是其所致停药率都没有剂量相关性。
国外研究显示,当剂量>2000mg/d时,FPG的下降值与2000mg/d时相比并未增加。而既往研究提示,患者乳酸水平和肾功能与二甲双胍常规剂量无关。因此,综合剂量依赖性研究的降糖疗效与安全性数据,2000mg/d是二甲双胍疗效与安全的平衡点,是治疗2型糖尿病较理想的剂量,可作为常规剂量贯穿2型糖尿病治疗方案的始终。
3.二甲双胍的安全性
从1957年二甲双胍第一次用于临床至今已跨越了半个世纪,拥有50年长期安全使用经验,从而证明其安全性经得起时间考验。大型临床研究UKPDS中的肥胖亚组患者选用了二甲双胍,在降低糖尿病并发症和死亡方面,二甲双胍优于其他降糖药。此外,在该研究中,二甲双胍的所有低血糖和严重低血糖事件发生风险均低于磺脲类和胰岛素。原因是二甲双胍主要通过改善胰岛素的外周敏感性,降低肝糖输出和抑制胃肠道对葡萄糖的吸收来达到降糖目的,此作用模式决定其无论在糖尿病还是非糖尿病患者中,都不会导致低血糖的发生。
COSMICApproach研究显示,无论总体人群还是老年患者,二甲双胍组不良反应均与对照组相似。在该研究的乳酸亚组分析中,二甲双胍组平均乳酸浓度也与对照组无明显差异。
乳酸酸中毒是临床医生使用二甲双胍时最关注的一个问题,但美国的数据显示,二甲双胍上市后乳酸酸中毒发生率甚至比上市前低。事实上,二甲双胍治疗发生乳酸酸中毒非常罕见,荟萃分析显示,其发生率低于1/10万例。另一项纳入194项前瞩性、对照研究的荟萃分析提示,无证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒风险和乳酸水平增高相关。甚至有研究显示,血清肌酐为130~220μmol/L的2型糖尿病患者继续二甲双胍治疗与停止二甲双胍治疗均未出现乳酸酸中毒事件,血浆乳酸水平也无显著差异,继续使用组血清肌酐和尿蛋白甚至有降低趋势。
二甲双胍与苯乙双胍虽然同属双胍类,但二甲双胍在减少体内乳酸转变为葡萄糖的同时增加乳酸的氧化,而苯乙双胍无此作用,因此二甲双胍一般不会造成严重的乳酸酸中毒。
肾功能受损是二甲双胍的禁忌证之一,但目前世界各国对此判定标准不同。已有报道,在约3000例已有肾功能减退但接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者中,仅1例出现了乳酸酸中毒。
总之,二甲双胍不增加体重,甚至降低超重和肥胖者体重,不发生低血糖,不导致肾功能损害,乳酸酸中毒风险很低,可通过缓慢加量来避免胃肠道不良反应。
4.二甲双胍在2型糖尿病一线治疗中地位
二甲双胍用于临床至今已有50年,但其在2型糖尿病治疗指南中的地位仍屹立不倒。2002年英国NICE指南、2005年IDF亚太区和全球指南中,二甲双胍均被推荐为正常体重患者的一线口服降糖药物之一,以及超重或肥胖患者的唯一一线口服降糖药物。2006年,ADA和EASD联合发表专家共识,在高血糖治疗路径中,二甲双胍的地位提升至与生活方式同时干预,成为新诊断患者的第一步治疗策略,并贯穿治疗始终。
二甲双胍获得如此地位的原因是其符合ADA/EASD选择降糖药物的原则:在各类降糖药的降糖效力比较中,二甲双胍与磺脲类的预期HbA1c降幅最大,为1.5%。除降糖外,二甲双胍还可降低心血管危险和心血管事件,并不导致体重增加,甚至轻度减轻体重,单药治疗不引起低血糖,副作用少,患者耐受性好,而且价格便宜。
二甲双胍具有控制体重的独特优势,这在2型糖尿病治疗中非常重要。因为肥胖,尤其是中心性肥胖,不仅是2型糖尿病的危险因素,也是导致心血管并发症和死亡率增高的危险因素。但不同种族肥胖标准不同,中国患者BMI>23kg/m2与欧洲患者BMI>25kg/m2具有相似的心血管风险。因此,我国肥胖工作组在2003年建议,BMI在24~27.9kg/m2定义为超重,超过28kg/m2可诊断为肥胖。
ADOPT研究显示,在随访的5年中,二甲双胍组体重得到长期有效控制,明显优于罗格列酮和格列本脲组。
正因为二甲双胍在体重方面的有利作用,以及获得UKPDS研究证明的心血管保护作用,全球各权威指南都推荐二甲双胍为肥胖及超重2型糖尿病患者的唯一首选用药,非肥胖患者的首选用药之一,以及联合治疗的基础用药。
自法国巴黎Laennac医院JeanSterne教授将二甲双胍(格华止)应用于临床,已跨越了整整50年,目前二甲双胍已被公认为2型糖尿病治疗首选的口服降糖药物。
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