重视微量白蛋白尿的筛查与诊治

陈楠教授   
   

微量白蛋白尿（ MAU）定义  
   
    1999年美国肾脏病基金会（NKF）公布的K/DOQI （Kidney Disease Outcome Quality Initiative）指南提出了新的慢性肾脏病（CKD）定义，指南将CKD的确定基于肾损伤的证据和肾小球滤过率(GFR)，与病因无关。慢性肾脏病的标准为：1、肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，可以有或无GFR下降，可表现为下面任何一条：①病理学检查异常; ②肾损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像学检查异常。2、GFR<60ml/(min.1.73m2)≥3个月，有或无肾脏损伤证据。

    该指南强调了肾损伤证据及早期发现和干预的意义，将肾脏病领域进一步扩大，从而使更多的患者从中受益。蛋白尿是CKD重要的临床表现和预后指标之一，同时又是肾损伤机制的参与因素。一直以来，人们所重视和强调的蛋白尿多指显性蛋白尿，近年来随着对微量白蛋白尿（microalbuminuria, MAU）的不断认识，其临床意义越来越受到重视。

    1974年MAU被首次提出并用于临床，至20世纪80年代Mogensen 将它作为糖尿病肾病（DN）分期中的亚临床过渡阶段，MAU从而成为DN早期诊断的窗口。近年来MAU已明确作为包括糖尿病（DM）、高血压及其他CKD患者甚至普通人群心血管并发症、肾脏预后及死亡的独立预测因子，K/DOQI指南则已将尿白蛋白的检测列为CKD高危人群的筛查指标。

    K/DOQI指南将MAU定义如下：尿的白蛋白排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平。一般是指实验室检测尿白蛋白排泄率（AER）20～200ug/min（30～300mg/24h）或尿白蛋白/肌酐比（ACR）比率10～25mg/mmol。  
   
    MAU流行病学资料  
   
    MAU的流行病学调查已有多项大组研究分别在DM、高血压和普通人群中进行。DM中MAU发生率约为18%～32%，在亚洲10个国家进行的MAP研究显示：在华裔占64%的6 801例2型DM患者中，MAU发生率为39.8%，高于北美、欧洲等地区的报道。原发性高血压中MAU发生率约为20%～30%， 其中最大一组11 343例高血压非DM患者，男性MAU发生率为32%，女性为28%。近年来也进行了MAU在普通人群的流行病学调查， PREVEND研究入选40 856例，MAU发生率为7.2%，目前报道普通人群MAU发生率约为4%～7%。

    MAU是反映肾脏受血流动力学和若干代谢因素（高血压、血脂紊乱、糖代谢异常等）影响的敏感指标，同时它也是全身血管内皮细胞受损的一个重要标志。在心血管疾病高危患者，内皮功能异常、慢性炎症、胰岛素抵抗综合征和全身性动脉粥样硬化均与MAU有关，已有人提出“MAU综合征”这一概念，以全面反映MAU 的危害性。而目前对MAU的研究已进一步扩展至新的CKD领域甚至普通人群，其主要意义在于作为心血管疾病、CKD预后乃至死亡的预测因子用于高危人群筛查及指导干预治疗。

    HOPE研究结果表明，MAU可使主要心血管事件的校正相对危险度增加1.83倍；总死亡率的校正相对危险度增加2.09倍；因心衰而入院的校正相对危险度增加3.22倍。对11 000例非DM高血压患者的横断面团体研究显示，MAU可显著增加各种心脑血管并发症包括冠状动脉疾病、左心室肥厚（LVH）、先兆脑卒中和外周动脉疾病的发生。伴MAU的非DM高血压患者肾脏预后也较差。LIFE study（丹麦，8 206例，高血压2～3期，随访>4年）中，MAU与合并LVH的高血压患者的心脏风险相关，尿ACR每上升10倍，复合终点、心肌梗死、总死亡率、脑卒中和心血管死亡的风险比分别增加57%、45%、75.2%、51.0%和97.7%。

    PREVEND研究对由普通人群筛查出的8 592例MAU患者随访3～4年，发现尿白蛋白排出率（UAE）水平与总的存活率亦呈明显相关，随着UAE水平升高，心血管相关及总死亡率的危险性均增加。丹麦的MONICA研究对2 085例MAU筛查阳性患者随访10年发现MAU组发生缺血性心脏病的相对危险度为2.3。

    终末期肾病（ESRD）是各种慢性肾脏病（CKD）的最终结果，由于起病隐匿，早期就诊率仅20%～30%，而CKD患者一旦进入 ESRD 后病死率高，肾脏替代治疗费用昂贵。全球慢性肾功能衰竭（CRF）的发病率正在逐年迅速增长，美国肾脏数据库（USRDS）统计ESRD发病率已由1981年92.8例/百万人口增至2002年333.2例/百万人口。美国2002年ESRD相关费用达170亿美金，占总医疗费用的6.7%；上海市以年新增透析患者2 340例计，仅年新增透析费用就高达1亿元。尤其是在目前全球DM和高血压这两种临床常见疾病日益严重的流行趋势下，早期发现MAU患者并及时进行干预治疗可有效地减少心脑血管并发症、预防和延缓肾脏损害进展，改善预后及节约有限的医疗资源。

    流行病学调查同时为MAU相关危险因素分析提供了大量证据，MAU的发生与多种因素相关，包括：高血糖、高血压、高BMI、吸烟、高钠饮食和激素应用等，其中高血糖和高血压是最为常见和重要的两个危险因素，DM和高血压的病程及血糖、血压控制程度都与MAU的发生密切相关。异常夜间血压模式的患者MAU的发生率也明显上升。此外，澳大利亚和美国学者分别研究1 075例和6 217例代谢综合征患者，提示代谢综合征患者发生MAU的危险性较普通人群明显增加（2～5.85倍）。PREVEND研究的大组调查分析则提示高体重指数（BMI）、吸烟、高钠饮食及育龄期妇女应用避孕药和绝经后妇女的激素替代治疗均为MAU发生的危险因素。  
   
    MAU筛查  
   
    MAU的筛查在DN领域目前已作为常规，美国糖尿病学会（ADA）指南建议：对于1型DM病史>5年、2型DM一经确诊时即应检测UAE，之后仍需每年复查，以期尽早发现DN。K/DOQI指南则建议进行白蛋白尿筛查的适应人群为CKD高危人群，包括DM、高血压、有肾脏病家族史、自身免疫病或某些药物使用史等。

    由于尿白蛋白水平在同一个病人不同的标本可有很大的变化，且尿路感染、剧烈运动、发热、充血性心力衰竭等情况均可使UAE增加，因此，诊断MAU通常需在3～6月期间有3次阳性结果。ACR的样本以清晨第一次尿样比较好（随意尿样也可），Alb与Cr的比值可校正脱水所致尿液浓度的变化，其缺点是女性、老年人尿中Cr排泄相对较低，导致结果可能偏高；UAE的检测则采用24h尿标本或一夜尿标本（12h），后者的优点是排除了日间活动对尿中白蛋白排泄的影响，可与体位性蛋白尿相鉴别。

    一旦发现MAU阳性，应对MAU进行积极的干预（ADA指南）。MAU的干预治疗是一个综合性体系，包括控制体重、戒烟、限制饮食蛋白质摄入、控制血压、血糖、血脂、应用ACEI/ARB及阿司匹林等一系列措施。

    血糖和血压控制是DN 防治的基础治疗措施，UKPDS等大型临床试验已证明，严格控制血糖和血压可以有效减少糖尿病微血管并发症。目前血糖控制的靶目标为HbA1c＜7%（ADA指南），血压控制的靶目标为＜130/80mmHg（ADA，K/DOQI指南）。既然夜间血压升高及血压昼夜节律的紊乱是MAU的重要危险因素，即使血压正常的DM患者也应进行动态血压的评估以期尽早预防危险因素；评价血压控制情况时也应包括动态血压的评估；对夜间高血压患者，调整给药时间可能更利于控制血压，防治MAU。

    血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体1拮抗剂（ARB），是目前惟一有大量循证医学证实的DN防治的有效干预措施。ADA指南中相关建议如下：1型DM伴不同程度蛋白尿者，不论有无高血压，首选 ACEI 治疗延缓肾病进展；2型DM伴高血压患者伴MAU，ACEI/ARB均可延缓进展至大量蛋白尿; 2型DM伴高血压、大量蛋白尿、肾功能不全者，应用ARB可延缓肾病的进展；如果一类药物不能耐受，可选择另一类替代。MAU相关临床试验见表1。

    MARVEL和IRMA2研究在DM合并MAU患者中将ARB与钙拮抗剂比较，虽然两者降压效应相似，但ARB能更显著降低UAE及减少MAU进展至临床肾病，从而证明ARB具有不依赖于降压作用的减少尿蛋白的效应。CALM研究则比较了赖诺普利和坎地沙坦在199例2型DM/高血压/MAU患者中的肾脏保护作用，结果显示两者均有较好的减少ACR的作用，两药联用则效果更加明显。PREVEND IT研究中则显示ACEI可有效降低MAU患者的心血管危险性。

    其他的一些随机对照研究还发现，对DM伴MAU患者限制蛋白饮食具有同样的效果。除可增加心血管事件的危险性外，吸烟也是2型DM患者进展至肾病的独立危险因素，而且与肾功能丧失加速有关。单纯戒烟可降低肾脏疾病进展的危险性30%。

    20世纪80年代的回顾性研究表明DM伴MAU患者在6～14年内有60%～85%将发展至临床蛋白尿，而近年有研究提示DM伴MAU在10年内约有30%～45%进展至临床蛋白尿，MAU消退率则可达30%，不同时期研究结果的较大差异可能是由于近年对MAU的早期筛查、危险因素的认识及干预措施的加强大大改善了疾病进程。一项发表于2003年的研究对386例1型DM持续MAU者随访6年，结果进展至显性蛋白尿为19%，而6年累积MAU消退发生率达58%，与MAU消退相关的因素包括MAU持续时间短，糖化血红蛋白<8%， SBP<115mmHg及相对低水平的TG 、Tch。这些研究提示MAU的出现并非一定意味着DM进入不可逆阶段，更加强调了早期筛查和干预的重要意义。  
   
    表1 ACEI/ARB治疗MAU临床试验  
   
    药物                 试验名称    研究人群             例数   发表杂志/时间  
    ARB类   
    缬沙坦               MARVA       2型DM / MAU          332    Circulation 2002
    伊贝沙坦             IRMA2       HT / 2型DM / MAU     590    N Engl J Med 2001
    赖诺普利/坎地沙坦    CALM        2型DM/HT/ MAU        199    J Human Hyper 2004  
   
    ACEI类
    赖诺普利/坎地沙坦    CALM        2型DM/HT/MAU         199    J Human Hyper 2004
    福辛普利            PREVEND IT   MAU                  854    AHA 2003