国际糖尿病 2008-5-8 19:09:00 点击：217
2008年国际糖尿病联盟（IDF）西太平洋区会议上，来自澳大利亚加文医学研究所的Chisholm DJ教授和加拿大多伦多大学圣米高医院Leiter LA教授从循证医学证据角度，深入阐述了2型糖尿病早期及持续血糖控制的重要性，并对目前糖尿病管理策略存在的问题提出了有益的建议，引起与会者极大的关注。本文就有关T2DM血糖控制的重要性及管理策略进行分析讨论。
长期血糖控制的重要性——来自里程碑式研究的启示
Don Chisholm 澳大利亚加文医学研究所
T2DM控制，从发病机制入手
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能紊乱是2型糖尿病（T2DM）发病的重要病理生理基础。疾病早期，胰岛素抵抗尚可通过胰岛β细胞代偿性增加胰岛素分泌而维持正常的血糖水平，但是随着时间的推移，胰岛β细胞功能的逐渐衰竭，胰岛素分泌减少，糖耐量减低（IGT），血糖长时间维持在高水平状态，即为糖尿病。只有从发病机制入手，改善胰岛素敏感性，保护β细胞功能，才能有效控制T2DM。有研究发现胰岛素抵抗与机体腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性降低紧密相关，而噻唑烷二酮类（TZDs）药物及二甲双胍被证明可直接激活AMPK，减轻胰岛素抵抗，因此被作为T2DM治疗的常用药物。
长期血糖控制，TZDs优于传统降糖药
Lebovitz HE等人进行的一项研究显示罗格列酮单药治疗26周后，胰岛素抵抗较安慰剂组得到显著改善（26.4%vs.33%，P=0.00001），β细胞功能自基线水平上升60%，较安慰剂组上升65%（P=0.00001）（采用HOMA模型评估胰岛素敏感性和β细胞功能）。提示罗格列酮除了能改善胰岛素敏感性外，还具有保护β细胞的功能，可明确作用于T2DM的两大发病机制进行长期血糖控制。ADOPT研究是一项随机、双盲、多中心临床试验，目的是评价罗格列酮单药治疗对疾病进展、β细胞功能及早期T2DM大血管并发症危险因素的影响。共纳入4360例未服用过降糖药物的新诊断糖尿病患者，随机接受罗格列酮、格列本脲或二甲双胍治疗。随访4年后中期分析结果显示，与二甲双胍组和格列本脲组相比，罗格列酮组单药治疗失败（FPG>180 mg/dl）的相对危险分别下降32%和63%（图１）；罗格列酮治疗使得长期血糖水平得到良好控制（HbA1c<7.0%）的维持时间更长，为期57个月，超过二甲双胍组12个月，格列本脲组24个月；并且显著降低β细胞功能损害率（与格列本脲比较P<0.001；与二甲双胍比较P=0.02）；随访期间罗格列酮与二甲双胍耐受性较好，常见不良反应包括胃肠道反应（二甲双胍最多），低血糖反应（格列本脲因此停药率最高），水肿和体重增加。
全面控制危险因素，使T2DM患者更多获益
著名的UKPDS研究显示T2DM患者的HbA1c水平随着β细胞功能衰竭将逐渐升高，而持续增高的血糖水平可显著增加糖尿病相关并发症的发生危险，如心肌梗死和微血管并发症。该研究对强化降糖治疗与常规降糖治疗进行比较，随访10年后发现，强化降糖可使糖尿病相关并发症的危险性降低12%，微血管并发症危险性降低25%，但是糖尿病相关死亡风险和全因死亡风险未得到显著降低。其亚组研究在降糖基础上联合降压治疗后，糖尿病相关并发症发生危险下降24%（P=0.046），相关死亡率下降32%（P=0.019），大血管疾病发生危险下降37%（P =0.0002）。此外，2008年Gaede P在N Engl J Med上发表的的Steno-2研究表明，对于高危的T2DM患者，早期多种药物联合强化治疗和行为矫正可以降低死亡率和心血管事件的发生率。入选160例伴有持续性微量白蛋白尿的糖尿病患者，平均年龄为55岁，分为强化治疗组（严格控制血糖并应用血管紧张素系统抑制剂、阿司匹林及降脂药物）和常规治疗组，平均治疗期为7.8年，结果显示强化治疗组可使心血管及微血管事件下降约50%。随访13年后，全因死亡率绝对风险下降20%，心血管性死亡绝对风险下降13.0%（图２）。由此可见，长期血糖控制基础上进行多种危险因素的综合干预才能更大程度地降低糖尿病并发症的发生危险。
关注长期血糖控制——现实的思考与当前控糖策略
Lawrence Leiter 加拿大多伦多大学圣米高医院
目前多个糖尿病防治指南建议HbA1c≤7%为长期降糖的目标值，但是大多数患者未能达标。中国约68%的糖尿病患者HbA1c≥7.5%，美国也只有37%的糖尿病患者HbA1c≤7%。UKPDS研究发现，HbA1c每下降1%，可使糖尿病死亡危险下降21%，急性心梗下降14%，脑卒中下降12%，微血管并发症下降37%，周围血管疾病减少43%。同样DCCT研究也显示强化降糖能够显著降低T1DM患者微血管病变及大血管事件发生危险。因此，糖尿病患者的治疗目标是长期血糖控制，关注HbA1c达标率是有效控制糖尿病，降低其并发症发生率的关键。
血糖长期控制犹如蜀道之难
由于糖尿病是一种慢性进展性疾病，而对其治疗受环境因素、口服药物使用限制、治疗时间拖延及胰岛素使用延误等多种因素影响，使得血糖难以长期达标。虽然目前临床上有大量降糖药物在使用，但大多数药物由于各种缺陷而难以满足长期血糖控制的需要，惟有罗格列酮经ADOPT研究证实能够有效控制血糖达57个月之久，且低血糖发生率低。
过度强化降糖尚需斟酌
美国国立心肺血液研究所（NHLBI）最新公布的ACCORD研究由于强化降糖组死亡率高于标准治疗组而被提前终止。该研究共纳入10251例T2DM患者（平均年龄62岁，平均糖尿病病程10年，存在冠心病或2个以上冠心病危险因素），随访4年后，强化治疗组HbA1c<6.4%，标准治疗组HbA1c<7.5%；死亡率分析显示，强化治疗组死亡257例，常规治疗组死亡203例，组间差异高达20%，强化治疗组的全因死亡及心血管死亡均明显增高，这一结果令人震惊。追溯早前进行的UKPDS、DCCT/EDIC研究均证实强化治疗组的心血管死亡率要低于常规治疗组，为何该研究结果相反呢？究其原因可能与入选该研究的患者年龄较大、糖尿病病史较长，基线HbA1c较高，且为心血管疾病高危患者等因素有关。因此，对于此类患者过于追求严格的强化降糖治疗，并不利于预后。
短期疗效并非长期获益
早在1998年Arch Ophthalmol等人就提出短期血糖达标并不能反映长期治疗效果。正如ADOPT研究中期分析结果所显示的，格列本脲虽在治疗初期曾一度使血糖达标，但是由于胰岛β细胞功能的逐渐衰竭，其降糖疗效在治疗一年后便逐渐失效，而罗格列酮与二甲双胍、格列本脲比较可使FPG维持在理想水平（<130 mg/dl）达4年之久（图3）。另外，UKPDS研究显示二甲双胍相比于其他的传统口服降糖药物具有更好的长期降糖疗效，随访10年后可明显增加患者的心血管获益。
转换治疗策略——联合用药，长期控糖
目前临床医师常采用的传统“阶梯式治疗模式”不仅难以使血糖达标，而且常常由于单药不能及时转换为联合治疗而延迟血糖达标，使患者长期处于高血糖状态。早期采用作用机制互补的口服降糖药进行联合治疗，可更为迅速地达到治疗目标，有效维持血糖水平，延缓疾病进展，并可减少服用极量药物带来的不良反应。EMPIRE研究显示，与继续增量的二甲双胍单药治疗比较，次最大剂量二甲双胍联合罗格列酮治疗可使HbA1c≤6.5%的患者增加13%，HbA1c<7%的患者增加10%，且联合治疗组胰岛素敏感性得到显著改善，胃肠道症状明显减轻。因此，以长期有效地血糖控制为根本，进行早期联合降糖治疗可能是今后T2DM治疗的大趋势。
http://www.idiabetes.com.cn/special/IDF2008/View.asp?ID=1597
