苏本利 大连医科大学附属第二医院
为了探讨如何更好地改善糖尿病患者的预后，于2001年启动的ACCORD(Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes)研究旨在了解将2型糖尿病患者的血糖降至与非糖尿病者同样的水平后（<6.0%），是否可以有效减少其心血管疾病风险，ACCORD研究是迄今为止基于此目的的首个大型临床试验。ACCORD研究也将第一次回答“对于病程较长的2型糖尿病患者，同时已经出现心血管疾病或多重危险因素，强化降糖治疗能带来哪些益处”这一问题。
就在人们对ACCORD研究充满期待时，美国国立心肺及血液研究院（NHLBI）于2008年2月6日发表的声明却使这一希望似乎变成了失望。声明称，现有数据表明，强化治疗组的全因死亡率和心血管死亡率均高于标准治疗组。为此，强化降糖治疗被提前18个月终止。
消息发布后，一石惊起千层浪，激起了关于强化降糖治疗的全球大讨论，ACCORD研究内、外的专家学者纷纷对此作出评论。尽管研究者已经对数据进行了广泛研究，但是造成这一结果的原因仍不得而知，推测的方向倾向于低血糖以及某种药物的应用或某些药物的联合应用，但这也仅是推测而已。与此同时，ADVANCE研究的中期结果却并不支持ACCORD研究的上述结果，这使得局面变得更加扑朔迷离。
为此，《国际糖尿病》特邀多名国内糖尿病领域知名专家进行深入点评，从各个角度剖析这一令人意外的研究结果。以期带您拨开迷雾，探索数据背后的真相……
迷雾重重，解读事件经过
ACCORD研究旨在探讨2型糖尿病多重危险因素控制对防止其心脏病发生及任何死亡风险的意义。然而，研究组织于2008年2月6日举行新闻发布会，宣布提前终止该研究的血糖控制部分，将强化血糖控制组转至常规血糖控制组，继续完成其血压和血脂控制研究部分。原因为：项目数据分析监控委员会经过仔细分析后发现，强化血糖控制组的死亡人数（257例，14/1000人-年）多于常规治疗组（203例，11/1000人-年），前者死亡风险高20%。这一新闻一经报道，顿时引起糖尿病学界的巨大轰动。
ACCORD研究有三个分支：血糖控制、血压控制和血脂控制，旨在探讨减少2型糖尿病主要心脑血管病变的最佳干预措施。预计投资30亿美元，在美国和加拿大的77个中心进行。于2001年开始入选患者，共入组10 251例2型糖尿病患者，平均年龄62岁（40~82岁），平均病程10年，平均HbA1c为8.2%，存在明确的心血管疾病或除糖尿病之外的2项以上心血管高危因素（如高血压和血脂失调）。预计于2009年结束，2010年公布结果。主要终点为随机入组后首次发生的心血管事件，尤其是非致死性心脏病、非致死性卒中或心血管病死亡等；次级终点为全因死亡率、微血管病变、健康生活质量和花费防治效益。受试者被随机分入强化血糖控制组（HbA1c控制目标<6.0%）或常规治疗组（HbA1c目标7.0%~7.9%）。除对血糖控制分组外，同时还进行血压控制（强化组血压控制在接近“正常”/常规组）及血脂控制（他汀+贝特/他汀+安慰剂）两项危险因素的随机分组。
在ACCORD研究的降糖支中，强化组可以采用当前上市的所有降糖药物（包括GLP-1、胰岛素及其增敏剂等），由经诊医师决定药物的选择和联合情况，在严密监控下使血糖水平达到所设定标值。
由于数据尚未公布的原因，新闻发布会的主要信息为：经过平均4年的随访，强化降糖组大约一半的患者HbA1c<6.4%，常规组一半的患者HbA1c<7.5%；实现强化血糖组所设定的靶值是非常艰巨的，即便是实现6.4%的水平也是非常困难的；强化组死亡率增加的原因不明（初步分析与所用药物种类无关）；与常规组相比，强化组非致死性心血管疾病降低10%，而一旦发生即为致死性；虽然强化组死亡率高于对照组，但总体死亡率（14/1000人-年）仍大大低于2型糖尿病人群死亡率（50/1000人-年）；血压和血脂两项分支研究未发现类似情况，因此至少可以说明强化血压和血脂控制是安全的。有关血糖控制分支的更多信息有待于近期将要发表的论文公布。
另一方面，在这一新闻发布之后，最近结束的ADVANCE研究便马上进行了中期数据分析。ADVANCE研究与ACCORD研究的不同之处在于，强化血糖控制的目标为HbA1c<6.5%，受试者平均病程为8年。ADVANCE研究虽未公布两组死亡情况的具体差异，但至少未显示强化血糖控制组的死亡率高于常规组，估计其研究结果也将于近期发表。此外，相关研究还有ORIGIN、VA糖尿病研究等。我们期待这些研究能给出一个较为明确的答案。然而，本人并不抱太大的希望。为什么如此悲观呢？因为我们现在仅看到了战争的场面，明白了交战双方所使用的武器，却不清楚为何战争，如何才能根除祸源！
深入机理，解析研究结果
首先，心脑血管疾病并非短时间内形成，而是一个复杂的过程，动脉硬化也是由多种因素所导致的。对多种危险因素进行干预无疑是有益的，但干预时机应当更早。现有的证据显示，这些干预措施有一个共同的特点：均具有干预目标外的效益，即减轻与心脑血管危险相关的“氧化应激”和“慢性低活度炎症”。作为解热镇痛类药物的阿司匹林对心血管疾病的防治作用我们不再赘述。目前大家公认的干预RAS系统的ACEI和ARB、他汀类降脂药均具有抗炎、抗氧化应激的作用，但其单一用药对心脑血管疾病的防治作用也是有限的。降糖治疗必定能缓解血管内皮的氧化应激（无论是急性高糖应激，还是慢性高血糖所致的晚期糖基化终末产物的长期作用），但UKPDS结果显示仅二甲双胍治疗组的心脑血管疾病显著减少。鉴于二甲双胍还具有控制体重、降低机体氧化应激产物水平等降糖之外的作用，我们考虑多种因素干预“碰巧”发挥了联合效应。规模相对较小的丹麦Steno-2研究也证实了对2型糖尿病多重危险因素进行干预的作用。
你可能会提出疑问：对1型糖尿病强化血糖控制的DCCT研究及DCCT/EDIC研究表明，强化血糖控制可使心脑血管疾病相对风险减少54%。的确，血糖控制可能在这一结论中起重要作用，但我们也可以从另一方面来进行解析。对于胰岛素依赖性糖尿病而言，胰岛素应用至关重要，但决定血糖稳定性和良好控制的另一项基础措施是饮食控制和运动的配合，而且改变生活习惯的长期效益显著大于单纯药物的作用，这在芬兰2型糖尿病预防研究中即得以证明，期待DPP研究也有类似的结论。这可以解释DCCT/EDIC研究中，常规组尽管实现了血糖控制水平逐渐与强化组持平，但发病风险仍维持在较高水平，而这是很难简单地以代谢控制的“记忆效应”来解释的。由于DCCT的影响，大众仅接受了其以“降糖”为中心的理念，而忽视了该研究中长期、良好的生活方式，这正是在糖尿病控制中至关重要的“窍门（know-how）”。正是因为未掌握强化血糖控制的“精髓”，其慢性并发症的防治也就无法得到根本的控制。DCCT研究中另一个可能被忽视的现象为，皮肤糖基化终末产物水平对糖尿病微血管并发症发生的预测作用比HbA1c更显著，而饮食中的糖基化终末产物对血管的作用与高血糖所致内生性糖基化终末产物的作用相似。因此，减少食物中糖基化终末产物的含量同样可以显著降低机体的氧化应激水平和慢性炎症水平。可见，生活方式的“记忆效应”可能是DCCT/EDIC结论的关键所在，而血糖控制只是伴随结果或次要作用。当然，在不良生活方式的基础上，血糖控制不良无疑是雪上加霜的。
现在，ACCORD研究结果又使我们对2型糖尿病心血管疾病的干预手段退回到从前。故而，在我们获得更为明确的机制及更为有效、确实可行的干预手段之前，改变生活方式和多重因素干预依然是防治2型糖尿病心脑血管疾病的关键。
追根溯源，剖析2型糖尿病
作为反映血管内葡萄糖（外源和内生的）和胰岛素平衡的参数，血糖仅为我们诊断糖尿病的实验室指标。对于1型糖尿病患者，只要利用胰岛素将其血糖控制在安全水平，就可以说他/她是一个“健康人”。如同青霉素过敏个体终生不能使用青霉素，1型糖尿病患者只不过需要终生依赖胰岛素而已，事实上病程40年以上“健康”的1型糖尿病患者为数并不少。但是，如果1型糖尿病患者不采取良好的生活习惯，其慢性并发症发生情况和2型糖尿病并无差异。
2型糖尿病患者的血糖紊乱仅为其多种代谢紊乱之一。仅血糖“正常”并不代表健康，同样可以罹患冠心病或卒中，只不过比血糖升高者的患病几率明显减少而已。这进一步说明了2型糖尿病与冠心病、卒中的发生有着“共同的土壤”。由于不同个体的不同组织对这一共同土壤的耐受程度不同，表现出不同疾病发生次序和程度的不同。因此，血糖、血压和血脂紊乱仅为症状，是“共同土壤”所导致的后果。追根溯源，大禹治水的成功之处在于疏通水道，而非加高围堰；熄灭燃烧的火炉才能根本上停止水沸。可想而知，单纯治标的降糖、降压和调脂其效益将如何。当然，这并不是说对高血糖、高血压、血脂失调的治疗毫无意义，多项临床研究已显示其循证依据，尤其是血糖控制对于防治糖尿病微血管并发症的益处。
血糖控制到什么水平是安全的呢？诊断糖尿病的血糖值是根据流行病学横断面研究的结果制定的，其客观的指标是“糖尿病视网膜病变”。高血糖尤其是餐后高血糖与冠心病相关的结论也多来自横断面研究，其中二者的相关性并不存在指数相关阈值。澳大利亚的研究也未发现蛋白尿和血糖的指数阈值，而且血糖“正常”的背景人群其患病率并不低。因此，将血糖作为糖尿病诊断标准是非常不全面的。肾糖阈约为8.6 mmol/L，这是人类长期进化所形成的，并不代表一旦超过此阈值，葡萄糖就会从尿液中排出。虽然并未对此进行研究，但这一生理学指标一定具有重要的病理生理意义。本人认为此阈值至少可能说明两层含义：①健康的个体至少存在3.5 ~8.6 mmol/L这一血糖波动缓冲空间，在此范围内的血糖波动是安全的，不会对机体造成损伤。即便存在损伤，也是暂时、轻微的，反而会增加人类在复杂不良环境中对不同食物供应状况的适应能力，增加生存的机会。②机体在长期与自然作斗争、抗感染免疫中形成应激，这一应激所伴随的血糖迅速、轻微的升高（<8.6 mmol/L或11.0 mmol/L）对逃生和天然免疫是有利的。应激状态下，儿茶酚胺和皮质醇升高既为肌肉提供了大量脂肪酸，又保证了大脑葡萄糖供应；高血糖促进中性粒细胞过氧化氢生成，增强其在获得性免疫形成之前的非特异性杀伤能力，有利于感染的早期控制。如果明白血糖这一波动范围的重要性，也就不难理解在急性卒中时，将血糖控制在8.0 mmol/L为何比控制在6.0 mmol/L的受益更大，及ACCORD研究中过分强化血糖控制为何反而使死亡率增加。
如何解释控制血糖对急性心梗及外科手术ICU病人所带来的益处呢？首先，现有的急性心梗强化血糖控制研究所达到的血糖水平靶值比ACCORD高。其次，著名的Van den Berghe研究比较了强化组（血糖控制在8.0 mmol/L以内）和对照组（>10.0 mmol/L）之间的差异，结果发现，那些真正实现了血糖在正常范围的研究并未得出肯定的结论，有的甚至得到了不利的结果。而对于明确诊断并已接受治疗的糖尿病患者，其心梗死亡率低于新发生者，这可能与之或多或少地接受了医生的生活方式指导，使其“共同土壤”得以部分干预，从而提高了其对心梗应激的耐受能力有关。因此，将餐前、餐后血糖控制在8.6 mmol/L可能是较为科学和安全的，对某些个体过分控制血糖反而会适得其反。总之，我们不应忘记2型糖尿病的“根本”原因，即不良的生活方式。
根据ACCORD研究新闻发布会上的信息，我们看出在强化血糖控制组，多次胰岛素注射、多次末梢血糖测定、频繁调整治疗药物和剂量是实现强化血糖控制的重要措施。但是对于一个已经存在心脑血管病变的老年2型糖尿病个体而言，强化干预对心理和机体都是一种应激，使这些“体质”顺应性本来就差的个体很难耐受，何况要在6个月内达标，可想而知会对这些患者造成何种后果。但是，如果患者的顺应性足够承受或一旦其适应了这种应激，强化干预的长期效果肯定是有利的，因为我们同时也看到，在实现了HbA1c<6.4%的强化组，非致死性心血管疾病降低10%。在强化降糖组转为常规组后，我们期待ACCORD后续分析的结果。
4年的研究结果揭示出过分强化血糖控制可能是有害的，也是不科学的。我们再回到心血管疾病并非短期内发生的论点：2型糖尿病心脑血管疾病发生多早于糖尿病，DCCT研究结束时并未发现强化血糖控制组的益处，而在13年后的EDIC研究中发现了这一现象。
因此，虽然过分强化血糖控制在短时间内的确增加了死亡率，但并不能否定长期严格控制所带来的益处。然而，对于一个“体质”顺应性差的个体而言，过分强调血糖控制可能会导致严重的身心应激，很快引发不良后果。因此，在ACCORD声明中所强调的个体化血糖控制理念更具有实用价值。
来源：国际糖尿病
http://www.idiabetes.com.cn/Arti ... .asp?ArticleID=1500
