汪南平 北京大学糖尿病中心
糖尿病的主要危害并非源于糖尿病本身，而是源于糖尿病引起的各种慢性并发症。糖尿病大血管病变可以造成动脉硬化、舒缩功能障碍，并加重内皮炎性反应和血管平滑肌增殖等。以动脉粥样硬化及冠心病为代表的糖尿病大血管病变是非糖尿病患者的2~4倍。而糖尿病微血管病变则会引起高血压、糖尿病肾病、失明和四肢坏疽。此外，糖尿病还可引起高凝血状态及脂代谢紊乱，而这些因素又是心血管疾病的主要危险因素。
随着人们对糖尿病病理生理的认识以及血管生物学的发展，关于糖尿病血管病变的认识正在不断深入。各国学者已提出了多种假说，如慢性高血糖引起的非酶糖基化、脂质代谢障碍、氧化自由基产生过多、血管内皮细胞的胰岛素抵抗、慢性炎性反应等。上述学说从不同角度解释了糖尿病与心血管病变的关系。其中，以脂毒性学说和慢性炎症理论受到广泛重视。脂毒性学说认为，胰岛素抵抗是由于脂肪酸和甘油三酯沉积在肌肉、肝脏等非脂肪组织，使后者对胰岛素及其受体后信号转导系统的反应性下降；而炎症学说认为高血糖可引起慢性炎性反应，后者与糖尿病及其并发症的发生有关。致炎细胞因子可直接抑制胰岛素受体和胰岛素受体底物，从而引起脂肪组织对胰岛素发生抵抗。
近20年，人们认识到血管细胞（尤其是血管内皮细胞）不仅是血液循环中物质与血管壁之间的选择性屏障，而且对于维持血管的完整性及功能也发挥重要作用。血管细胞具有内分泌功能，可以产生多种细胞因子、生长因子、活性多肽等生物活性物质，它们在心血管功能的调节中起关键作用。糖尿病引起的炎症改变、糖基化终末产物、血管壁细胞的氧化应激以及血管的舒缩功能改变可能是血管内皮功能紊乱的机制所在，相关研究工作成为目前糖尿病血管病变研究的重点。
代谢性核受体在糖脂代谢调控方面的中心作用目前是糖尿病领域的研究热点。近年来，我国的科学家们围绕糖尿病中脂代谢紊乱、氧化应激、炎症内皮功能失调和代谢性核受体的作用机制方面做了大量的研究。在教育部“代谢综合征”创新团队基金和科技部973糖尿病项目支持下，我们通过基因工程方法构建了激活型的PPARγ受体，明确证实了该受体的抗炎作用（J Bio Chem,2002），为应用PPARγ激动剂治疗糖尿病以及动脉粥样硬化提供了实验依据。同时，我们也发现PPAR?在保护血管内皮功能方面的作用，其作用方式通过受体依赖与非依赖两种途径（Arterio Throm Vas Biol, 2008）；最近发现klotho——一种由肾脏分泌的保护性循环因子是PPARγ的靶基因，其表达能被噻唑二烷类药物上调(Kidney International,2008)。这些结果为认识糖尿病代谢性血管病变的发病和治疗机制提供了新的视角。
目前，我们的研究主要在三个方面：
①糖尿病血管病变的分子病理机制的研究。通过建立2型糖尿病血管病变动物和细胞模型，着重研究引起2型糖尿病血管病变的相关因子（如血糖、糖基化终末产物、胰岛素、脂蛋白、脂肪因子）的血管生物学作用，研究2型糖尿病不同在体模型的血管新生、血管重构及血管炎症等血管病理生理过程，研究血管内皮对糖脂及胰岛素紊乱的应激反应及其信号传导。由于糖尿病血管病变的异质性，我们也将重点研究糖尿病血管病变的组织特异性（如主动脉与微血管内皮、肾小球微血管与胰岛微血管的差异性等）。
②糖尿病血管病变的生物标志物的发现。利用2型糖尿病动物模型以及相关的组织、细胞模型，以代谢性核受体及其他转录因子为靶点，结合基因组学、蛋白质组学及代谢组学方法，寻找可用于探测糖尿病血管病变进程的生物标志物，并开展糖尿病血管病变的早期临床生物检测的研究。
③糖尿病血管病变的细胞及分子治疗的探讨（与中日友好议员娄晋宁教授合作开展）。分离和鉴定胰岛源性血管保护因子，探索糖尿病大血管病理性损伤-重构过程的分子干预手段，研究内皮祖细胞在糖尿病微血管修复中的机理和作用，为临床应用奠定基础。
来源：国际糖尿病
http://www.idiabetes.com.cn/special/bd2008/View.asp?ID=1610
