陆菊明 解放军总医院
糖尿病不仅仅表现为血糖的升高，更严重的是合并有心血管病变的风险。因此，如何降低心血管风险已经成为糖尿病治疗的关键所在。2005年的《2型糖尿病全球指南》1中已明确指出：除非有肾脏损害证据或风险，2型糖尿病患者都应在初始治疗时就选择二甲双胍。在联合用药时，只要患者能够耐受，联合治疗的方案都应该包括二甲双胍。其主要原因之一就是：有证据表明二甲双胍可以降低大血管并发症的风险。二甲双胍（商品名：格华止）不仅能够有效控制血糖，而且能有效干预多种心血管危险因素，从而降低心血管疾病风险，达到糖尿病治疗的主要目的。
研究发现，二甲双胍的剂量不同，其疗效与安全性也有所差异。因此，在临床实践中需要在疗效和安全性之间寻求一个平衡点，即寻找出二甲双胍合适的治疗剂量，以获得最佳疗效和安全性，最大程度地干预心血管疾病危险因素。
合适剂量二甲双胍，更好地控制心血管危险因素
二甲双胍除了能够有效降糖外，还能控制体重，改善血脂谱，改善内皮功能和动脉粥样硬化多种参数等，使患者多方获益，从而全面控制心血管危险因素，减少心血管并发症的发生风险。
二甲双胍疗效呈剂量依赖性
二甲双胍的疗效与剂量密切相关。Fujioka K等2进行了一项为期16周的剂量依赖性研究，742例既往通过饮食和运动血糖控制不佳的2型糖尿病患者，分别给予安慰剂或二甲双胍500mg,1000mg,1500mg,2000mg每日一次以及1000mg每日两次治疗。研究结果表明治疗16周后二甲双胍明显降低患者HbA1c，且二甲双胍降低HbA1c的疗效与治疗剂量相关，较大剂量时疗效明显更佳，而最常见的不良反应——胃肠道反应二甲双胍组与安慰剂组相似，患者耐受性良好（图1）。
图1. 二甲双胍疗效呈剂量依赖性
合适剂量二甲双胍明显改善患者胰岛素敏感性
Svetlana 等3报道青少年时期的代谢综合征是成人糖耐量异常、糖尿病和多囊卵巢综合征的前期状态，二甲双胍联合饮食控制和运动可改善脂代谢指标，通过干扰视黄醇结合蛋白（与抗胰岛素作用有关的细胞因子）在脂肪细胞的表达，能够改善肥胖患者（包括代谢综合征和显性糖尿病患者）的胰岛素敏感性。Aust N Z等4进行的一项研究结果显示，胰岛素敏感性随二甲双胍剂量的增加而逐渐改善，表明二甲双胍治疗后，胰岛素敏感性的改善也具有剂量依赖性。
合适剂量二甲双胍改善血脂谱更显著
除控制血糖外，二甲双胍还可改善糖尿病患者的血脂紊乱。在二甲双胍缓释片的研究2中，随其剂量增大，患者总胆固醇水平下降幅度逐渐增大，当二甲双胍剂量为2000mg/d时，与安慰剂相比，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显著下降(P < 0.05-P < 0.001)。
Srividhya S等5进行的一项旨在评价胰岛素增敏剂——二甲双胍对红细胞脂质过氧化与抗氧化系统的作用的研究表明，在50mg/kg/d的治疗剂量下，二甲双胍能改善高果糖喂养的小鼠模型的胰岛素和葡萄糖循环以及甘油三酯浓度，同时通过二甲双胍治疗也能改善异常的甘油三酯分布。
合适剂量二甲双胍更好控制及降低体重
英国UKPDS研究6对应用不同方案治疗的2型糖尿病患者的体重变化进行了监测。患者分别接受大剂量二甲双胍(平均使用剂量为2550 mg/d，图2)，格列本脲，氯磺丙脲，胰岛素以及生活方式干预治疗。经过长达10年的随访，与磺脲类药物组相比，二甲双胍组患者体重在10年中没有明显增加。该研究结果说明大剂量二甲双胍对患者体重具有长期有效的控制作用。
图2. UKPDS 34研究中，超重患者的二甲双胍平均剂量达到2550mg/天
Bruno RV等7进行的一项研究入选了56名体重指数（BMI）大于27的女性患者，随机给予二甲双胍1500mg/d或2500mg/d治疗，研究结果显示经过6个月的二甲双胍治疗，两组患者的BMI均明显降低，但是较大剂量组患者的BMI改善更明显。
合适剂量二甲双胍改善内皮功能疗效更突出
一氧化氮（NO）是抗动脉粥样硬化的主要因子，能抑制LDL氧化，减少内皮白细胞黏附分子的表达，从而减少单核细胞在内皮的粘附。NO是精氨酸经内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）合成，因此提高eNOS活性可改善内皮功能，达到抗动脉粥样硬化的目的。将牛主动脉内皮细胞暴露在二甲双胍（50～500 μmol/L）中1小时后，二甲双胍剂量依赖性地促进3H-精氨酸转变成瓜氨酸8。由此证明，二甲双胍通过提高eNOS活性改善内皮功能，并随剂量增加其活性增强。
合适剂量二甲双胍影响动脉粥样硬化各种参数
UKPDS研究对于大量临床数据的回顾性分析9结果表明，二甲双胍在降低2型糖尿病患者心肌梗死发生率的同时，还提高了这部分患者的存活率，而这些作用都是独立于其降糖作用之外的。二甲双胍抗动脉粥样硬化的作用表现为减轻了胰岛素耐药，高胰岛素血症和肥胖。这些作用有益于减轻血脂障碍，减少促炎症反应因子和单核细胞黏附分子，改善糖化作用，改善微血管和大血管内皮功能。此外，二甲双胍还具有抗凝血的作用，从而能够全面降低2型糖尿病患者的动脉粥样硬化风险。
糖基化终末产物(AGE)是加速动脉粥样斑块形成的重要因子，是导致血管疾病及糖尿病的重要因素，甲基乙二醛在促进糖尿病并发症中起到直接毒素或AGE前体分子的作用。Beisswenger PJ等10进行的研究表明，二甲双胍剂量依赖性地减少2型糖尿病患者AGE，从而提高纤维蛋白溶解作用。该研究结果显示，接受二甲双胍>1000mg/d治疗者组与非二甲双胍治疗组相比，尽管血糖水平控制没有差异，但AGE前体分子甲基乙二醛水平显著降低，而二甲双胍剂量<1000 mg/d时无此作用。
凝血因子Ⅶ和XIII在凝血机制中起着重要作用，而因子Ⅶ活性升高与心肌梗死死亡相关。一项针对2型糖尿病患者的研究11显示，二甲双胍剂量依赖性地显著降低因子Ⅶ的抗原水平 (P=0.02)，抑制因子XIII的活性。
强有力的心血管循证证据来自合适剂量二甲双胍
UKPDS是一项随机、开放、析因分析研究，在UKPDS研究6中，二甲双胍（商品名：格华止）的强化治疗被证实较传统治疗以及其他降糖药物的强化治疗更显著降低终点事件的发生。
专门针对超重患者进行的亚组分析共纳入1704例超重患者，分别接受饮食加运动传统治疗，二甲双胍强化治疗，以及氯磺丙脲、格列本脲和胰岛素等其他强化治疗。研究中二甲双胍的平均使用剂量达2550 mg/d。二甲双胍的心血管保护作用在该研究中得到了充分体现。
研究结果显示，与采用饮食控制的传统治疗组相比，二甲双胍治疗组糖尿病相关的任何终点事件的危险都显著下降（P= 0.0023），所有原因导致的死亡率降低了36%，糖尿病相关的死亡率降低了42%，糖尿病相关终点减少了32%。在使用磺脲类或胰岛素治疗组，各种终点事件的危险也有所下降，但无显著性。由此可以看出，较大剂量二甲双胍能够显著地减少2型糖尿病患者遭遇致命性和非致命性心血管事件的风险。
平衡疗效和安全，2000mg/d是二甲双胍的合适剂量
药物的理想剂量是在疗效与安全性之间寻求一个平衡点。一项为期14周的剂量依赖性研究12结果显示，与治疗相关的二甲双胍不良反应大多表现轻微或不太严重。最主要的不良反应是胃肠道反应，且当剂量大于1000mg/天时，不良反应发生的频率和与之相关的停药率都没有呈现剂量相关性。
综合分析降糖疗效和胃肠道反应的发生率，平衡了疗效和安全性后，二甲双胍2000 mg/d是治疗2型糖尿病患者的最佳剂量（图3）。
图3. 二甲双胍2000mg/d 是治疗2型糖尿病的最佳剂量
综上所述，合理选择二甲双胍治疗剂量可以达到更佳的降糖和降低心血管风险的目的，且不会导致不良反应的增加。因此，二甲双胍治疗2型糖尿病的合适剂量为2000mg/d，在2型糖尿病治疗的各种方案均可采用。
来源 ：国际糖尿病
http://www.idiabetes.com.cn/special/bd2008/View.asp?ID=1609
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本帖最后由 qingdao 于 2008-5-26 08:13 PM 编辑 ]
