[日期： 2008年5月10日 ] 作者：管又飞
过氧化物体增殖物激活受体 (PPARs) 是配体激活的转录因子核受体，与糖脂代谢密切相关。目前已知有三种亚型，即PPARα, -β/δ和-γ。它们与代谢综合征特别是胰岛素抵抗及2型糖尿病密切相关。PPARα的激动剂如贝丁酸类降脂药(?Fibrate)和PPARγ的激动剂如噻唑烷二酮类降糖药(Thiazolidinedione, TZD)?均已被临床广泛地应用。三种PPAR亚型都在肾脏有基础表达，并参与糖尿病肾病的病生理过程，提示它们可能是糖尿病肾病的潜在治疗靶点。本文将简述PPARs生理学功能，并重点讨论PPAR配体对糖尿病肾病的作用。
管又飞 北京大学医学部生理学与病理生理学系，北京大学糖尿病中心
过氧化物体增殖物激活受体 (PPARs) 是配体激活的转录因子核受体，与糖脂代谢密切相关。目前已知有三种亚型，即PPARα, -β/δ和-γ。它们与代谢综合征特别是胰岛素抵抗及2型糖尿病密切相关。PPARα的激动剂如贝丁酸类降脂药(?Fibrate)和PPARγ的激动剂如噻唑烷二酮类降糖药(Thiazolidinedione, TZD)?均已被临床广泛地应用。三种PPAR亚型都在肾脏有基础表达，并参与糖尿病肾病的病生理过程，提示它们可能是糖尿病肾病的潜在治疗靶点。本文将简述PPARs生理学功能，并重点讨论PPAR配体对糖尿病肾病的作用。
一、PPARs是核受体转录因子
PPARα最初由肝脏cDNA文库筛选获得，由于是过氧化物体增殖物作用的分子靶点，被命名为脂质过氧化物体增殖物激活受体(PPAR)。相继被克隆的同源亚型则被称为PPARβ/δ?和PPARγ。三种PPAR亚型由不同基因编码，其表达分布、配体选择性和生物学行为显著不同。
目前人工药物制剂如降脂药贝丁酸(非诺贝特、氯贝丁酯?和抗糖尿病药噻唑烷二酮?TZD?（罗格列酮、匹格列酮）已被证实是通过激活PPARα和PPARγ发挥其降脂、降糖功能。最近十年，PPAR配体的研制和临床应用使我们对PPARs 的生理及病生理作用的认识有了长足进步。PPARs被各自的配体激活后，先与另一种核受体RXRα结合形成异二聚体，继而与PPAR靶基因上的PPAR反应元件结合，而调节这些靶基因的转录。迄今发现的大多数PPAR靶基因都参与葡萄糖和脂肪酸的代谢。
三种PPAR亚型组织表达谱差别很大，PPARα高表达于线粒体丰富和β氧化活跃的组织如肝、肾皮质、肠黏膜和心脏。PPARγ则于脂肪组织、膀胱及肠道中有高水平表达。而PPARβ/δ几乎在所有组织中均有一定水平的表达?。?在肾脏， PPARα主要在近端小管和髓质升支粗段中高表达，肾小球系膜细胞中也有低水平的表达；PPARγ则主要表达在髓质集合管，在肾小球和肾脏血管中也有功能表达。PPARβ/δ 低水平表达于所有肾脏细胞中。三种PPAR亚型的肾脏表达差异提示它们可能在肾脏生理调节中有不同的作用。
二、PPARs与胰岛素抵抗及2型糖尿病
PPARα激动剂处理可以通过降低骨骼肌中甘油三酯的含量，促进肝脏脂肪酸代谢而降低全身和组织游离脂肪酸的含量，并保护胰岛避免过度增生和萎缩，而明显改善2型糖尿病db/db小鼠和OLETF大鼠的胰岛素抵抗和血糖水平，并能有效阻止糖尿病的发展。PPARβ/δ激动剂GW501516能有效地降低灵长类动物代谢综合征模型的血浆胰岛素水平，并显著改善ob/ob小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗。其机制可能与骨骼肌中?PPARβ/δ的活化导致脂肪酸分解代谢增加，胆固醇外排和能量消耗增加有关。PPARγ与胰岛素抵抗及2型糖尿病的关系已得到公认。PPARγ无功能突变在人类会导致严重的胰岛素抵抗，而PPARγ激动剂罗格列酮和匹格列酮可以有效改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性并降低血糖。这些结果也在动物实验中得到证实，如TZD能有效预防胰岛素抵抗的OLETF大鼠发生2型糖尿病，其机制包括抑制肝脏糖异生，促进肌肉和脂肪组织葡萄糖的摄取和利用，抑制炎性脂肪细胞因子的分泌，促进胰岛素增敏性脂肪细胞因子产生，以及保护胰岛β细胞等。
三、PPARs与糖尿病肾病
PPARα和PPARβ/δ主要通过改善全身胰岛素抵抗状态及调脂作用而起到肾脏保护作用。PPARα也可降低肾小球肥大和系膜基质沉积。而PPARγ激动剂在糖尿病及非糖尿病模型动物中都可以显著地改善肾功能、减轻白蛋白尿和肾脏纤维化。多种机制参与了PPARγ激动剂对肾小球硬化的保护作用， 包括细胞周期调控和抑制TGFβ信号途径、MAPK通路和AP1及NFkB转录活性等，进而抑制肾小球内皮细胞、系膜细胞和肾小管内皮细胞的炎症反应，抑制系膜细胞和肾小管细胞生长并促进其分化。TZD还可通过调节胶原、MMP-9、TIMP-1和-2等纤维化相关基因表达而改善肾小球硬化。重要的是PPAR?激动剂在临床也发现可以减少白蛋白尿水平，延缓糖尿病肾病的发生和发展。但需要指出的是临床上大量TZD类降糖药的使用在高达15%的患者中可引发水钠的潴留，我们最近的研究显示其原因是这类药物激活了肾脏集合管的PPARγ，通过上调其靶基因——上皮Na+通道导致Na＋的重吸收增加；集合管特异性利尿剂氨氯比咪(amiloride)可阻断此通路而提供特异性治疗。
四、总结
目前我们面临着2型糖尿病的全球性流行，高达40％的糖尿病患者将伴发糖尿病肾病，在我国糖尿病肾病也已超越原发性肾小球疾病而成为终末期肾病（肾功能衰竭）的首要致病因素。动物研究结果和临床观察都证明PPARs不仅在调节胰岛素抵抗和高脂血症中发挥着关键作用，也参与了糖尿病肾病的发生和发展，其激动剂有望成为2型糖尿病及其肾脏并发症的治疗药物。现在的研究热点主要集中于开发PPARα/γ双激动剂，希望保留二者控制血糖和血脂的有效作用，但减轻PPAR?和PPAR?激动剂的毒副作用。初步研究结果显示双激动剂可以在显著的改善2型糖尿病胰岛素抵抗、高血糖、异常脂血症、高血压以及胰岛β细胞功能的同时，明显降低2型糖尿病小鼠的白蛋白尿和肾小球硬化，其作用优于单纯激动PPARα或PPARγ。
