中日友好医院内分泌科     肖建中
----------------------------------------------

    除外有禁忌证或其他特殊因素如严重低血糖史、预期寿命较短、年龄极小或极大以及受并发症限制等情况,糖化血红蛋白(HbA1c)<7%是所有糖尿病(DM)患者的治疗底线。而胰岛素治疗是DM降糖治疗的最后防线,对于很多患者,初始胰岛素治疗是血糖及早达标的关键。

   

    2型DM应用胰岛素的指征

    　　胰岛素可用于任何情况的糖尿病患者,但常在以下情况开始应用:

    　　1.部分新诊断DM的患者,有下列情况时应考虑起始胰岛素治疗

    　　①空腹血糖超过13.9 mmol/L,HbA1c大于11%;②糖尿病难以分型;③有药物治疗禁忌证;④患者本人希望使用胰岛素强化治疗。

    　　2.经治的DM患者

    　　在生活方式干预基础上应用2~3种口服药物治疗,3~6个月血糖不能达标的患者,可能是胰岛功能衰竭,进入需要胰岛素阶段(insulin requiring stage),此时开始胰岛素治疗是唯一可行的方法。

    　　3.特殊情况

    　　(1)围手术期:小手术往往不需改动治疗方案。对于接受较大手术、手术时间较长、需禁食或肠外营养的患者,由于口服药物具有持续降糖作用,手术所致的缺血和缺氧可导致药物清除受损,在这些情况下,需要应用胰岛素治疗。择期手术的患者要求尽快将血糖控制在适当水平,而胰岛素治疗容易调整,有可期待的强大降糖作用,为了简化术前处理,可将胰岛素作为术前血糖控制的主要方法。手术结束后,如果患者能正常进食,DM病程较短,术前口服药物有效,则可恢复口服药物治疗。

    　　(2)重症患者:已有数项循证医学研究提示,在ICU或CCU的DM患者,应用胰岛素静脉点滴,将血糖控制在接近正常范围,可大大提高患者的生存率、减少并发症、缩短住院时间。因此,重症患者强调采用胰岛素输注强化治疗。

    　　(3)妊娠:胰岛素仍是目前DM合并妊娠或妊娠糖尿病的唯一降糖药物。

    　　(4)严重器官功能障碍和药物过敏:这些情况下,禁用口服降糖药物,胰岛素是唯一选择。

   

    　　图1 胰岛素的联合与分解示意图

    　　pH值为中性时,胰岛素分子可联合为二聚体或六聚体。与六聚体相比,二聚体和单体可更快地被吸收入血。胰岛素氨基酸顺序的改变将阻止或促进胰岛素分子的自我联合,从而发挥延迟或加速胰岛素吸收的作用。

   

    　　图2 胰岛素和胰岛素类似物的药代动力学特征

   

    口服降糖药与胰岛素联用

    　　口服降糖药物与胰岛素联用见于两种情况:一是用基础胰岛素作为口服降糖药的补充治疗,此时促进胰岛素分泌等口服降糖药是主要的治疗;二是在应用多次胰岛素注射的基础上,为增加胰岛素的敏感性而加用二甲双胍或噻唑烷二酮类药物(TZD),或为平抑餐后血糖高峰而加用α糖苷酶抑制剂(AGI),以减少餐前低血糖的发生并降低餐后血糖水平。TZD类药物均可能导致水钠潴留,对心功能不全者要避免应用。

   

    用法

    　　1.基础胰岛素治疗(补充治疗)

    　　口服药物控制不佳者,可用中效胰岛素每日1~2次,或甘精胰岛素每日1次。患者根据早餐前血糖水平,于睡前皮下注射胰岛素。一般空腹血糖mmol/L数等于起始的胰岛素单位数,例如12 mmol/L就给12 U,监测并根据空腹血糖2~3天的变化增减2~4个单位。睡前加用中效胰岛素后如晚餐前血糖水平较高,可于早餐前加用另一次中效胰岛素。

    　　2. 基础+餐时胰岛素治疗(替代治疗)

    　　(1)预混胰岛素:常用于中等剂量胰岛素(20~40 U/d)即可控制的DM患者。预混胰岛素有几种类型,短效所占的比例可为30%或50%,其中中效胰岛素主要用于控制午餐后或早餐前空腹血糖,短效胰岛素用于控制当餐餐后血糖。胰岛素的用量可从0.4 U/kg开始,一般早餐和晚餐胰岛素的比例为3:2或2:1。当晚餐前血糖较高时应调整早餐前胰岛素,空腹血糖升高时调整晚餐的胰岛素用量。如患者餐后血糖较高,进食中主食(碳水化合物)较多,可用50R。胰岛素类似物如门冬胰岛素、赖脯胰岛素也有预混剂型。

    　　(2)多次胰岛素注射:适用于血糖很高、胰岛素缺乏非常明显的患者,用2次预混胰岛素后反复出现低血糖/高血糖发作的患者也应考虑多次胰岛素注射。对于仅餐时胰岛素缺乏(如妊娠糖尿病)者,可考虑3次短效胰岛素注射。此种治疗可有多种方式,如一日4次(R、R、R、N;R+N、R、R、N)或一日3次(R+N、R、R+N)等。餐时胰岛素的分配原则是早餐大、中餐小、晚餐中等的比例,睡前胰岛素可给一天总量的20%~25%。

    　　(3)连续皮下胰岛素注射(CSII):即胰岛素泵治疗。一般可从0.5 U/kg开始,其中40%~50%作为基础胰岛素,50%~60%作为餐时胰岛素。不同的胰岛素泵可以设置多个基础胰岛素的注射速度,应根据患者的生理和病理生理特点给予不同的基础量,如0 AM -3AM 剂量最小,而3AM-9AM剂量最大。为了使患者易于掌握,基础胰岛素分段不宜太多,餐时胰岛素一般平均分配,也可根据患者的饮食和活动情况灵活掌握,通过血糖检测调整胰岛素的用量。

    　　3.持续静点胰岛素:在糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷和一些重症(如心梗)患者,持续静脉点滴胰岛素是严格控制血糖的重要方法。静点速度应根据血糖水平以及给药后血糖下降的情况进行调整。

   

    剂型选择

    　　不同剂型的发挥作用时间、高峰时间以及持续作用时间存在较大差别。口服药物控制欠佳者,可加用中长效胰岛素补充基础胰岛素,降低空腹血糖,同时改善餐后血糖。对餐后血糖升高为主的DM患者可用短效(速效)胰岛素治疗。预混胰岛素常用于兼有空腹和餐后血糖升高但胰岛素缺乏程度较轻的患者;而短效加中长效胰岛素多次注射,常用于胰岛素缺乏明显、需替代治疗的患者。在胰岛素类似物中,甘精胰岛素无明显吸收峰,作用可维持24小时,是理想的基础胰岛素制剂;门冬胰岛素和赖脯胰岛素起效快,持续时间短,是理想的餐时胰岛素。而静点只能用普通胰岛素。

   

    开始胰岛素治疗的障碍

    　　开始胰岛素治疗的困难很多,其中一个原因是医生的顾虑,包括担心胰岛素可能加重患者胰岛素抵抗、导致动脉硬化、低血糖和体重增加。循证医学证据提示,胰岛素治疗是通过降低血糖来改善胰岛素敏感性,并不增加心血管事件的发生,甚至可降低心梗患者的死亡率。合理的胰岛素应用和适时的血糖检测可以避免低血糖,特别是严重低血糖事件的发生。体重增加也是适中的,通过合理的饮食控制和锻炼,可以控制体重的增长。

    　　患者害怕注射胰岛素,担心成“瘾”而依赖胰岛素治疗是另一阻力。我们应该教育患者,胰岛素是目前治疗DM的最重要手段,是否依赖胰岛素治疗,取决于患者本身的胰岛素储备能力,如果病情进展到必须使用胰岛素的时候,也应毫不迟疑。

—— 李焱、童南伟、苏本利教


《国际糖尿病》：关于胰岛素使用的问题，短效胰岛素和超短效胰岛素在控制餐后血糖方面有何差异？您更习惯于选用哪一种？

苏本利教授：这当然有差异了，为了改变原来常规胰岛素使用的不足，超速效胰岛素主要是为了改善胰岛素的吸收，使胰岛素吸收得更快，尤其从葡萄糖和胰岛素的关系我们可以看到，在餐前胰岛素升高得越快，餐后血糖控制得越好，这是一个不可争议的事实，所以说超速效胰岛素和常规胰岛素比起来对餐后血糖控制得更加好，在常规胰岛素有个更大的缺陷，在餐后血糖控制得不是特别理想的情况下加短效胰岛素可能会引起下次餐前的一个低血糖，而超速效胰岛素由于它体内的生物时间比较短，只有两个小时，所以很少引起餐前低血糖，这是优势。

《国际糖尿病》：网友问，目前报道的预混胰岛素控制血糖并不是很理想，但是现在又在医院普遍的使用，而且胰岛素类似物费用又高，对于自费的患者很贵。在临床实践中应该如何使用？在这方面应该如何权衡？

苏本利教授：现在预混胰岛素有两种，一个是常规的，一个是超速效的预混。普通胰岛素的缺陷毋庸置疑，为什么对血糖控制差，混合胰岛素使用量还那么高？这是选择了控制血糖和使用方便之间折中的方案。之所以采用两次胰岛素主要是方便患者使用，因为大部分患者可能在上班，有些工作中的人更喜欢使用两次胰岛素的方案。还有些老年人是为了避免注射胰岛素的疼痛，因为这会对人的生理、生活造成很大的负担。有些人在口服降糖药控制血糖不佳时，早期用一次中效或长效胰岛素，这样注射次数越少，患者依从性越好。所以两次胰岛素比四次胰岛素可能控制要差，但是要优于一次胰岛素。超速效胰岛素与普通胰岛素的作用机制设计原理是一样的，早餐晚餐由于都在家吃，食量要大一些，所以要用超速效胰岛素，这样对血糖控制会更好，而以混合胰岛素的中效胰岛素控制午餐的胰岛素，对有些患者午餐后的血糖，在餐后胰岛素是最敏感的，给予一些中效胰岛素足以控制餐后血糖。两次胰岛素也是非常方便的，对有些患者或者说对大多数患者来说是非常理想的，只有对一些糖尿病患者，血糖波动比较大，对胰岛素非常敏感，可能需要四次胰岛素，即三餐全打，短效或超速效胰岛素，晚上睡觉前打一次中效胰岛素，只有在个别患者或需要量很大的患者，2型糖尿病患者可能需要四次胰岛素。

《国际糖尿病》：有人通过做血糖监测曲线观察到一些长效胰岛素也可以显著降低餐后血糖，您认为选择长效胰岛素控制血糖的合理性和可行性如何？如何选择患者，在血糖患者中应该注意什么？

苏本利教授： 必须得保证患者有足够的餐后胰岛素分泌，还有足够的胰岛素体系才行，对1型糖尿病这种方案是绝对不行的，不用考虑太多，就是说把整体的空腹血糖降下来了，餐后血糖也就跟着下来了，这并不是说胰岛素能够降低餐后血糖，空腹血糖过高时，β细胞只有两个机制，一个是使整体水平下降，那样餐后血糖跟着下来，但是差值可能没有很大的改变；第二是原来有高血糖毒性，这样胰岛的β细胞对高血糖的反应性下降，如果把整体的空腹血糖下降后，β细胞葡萄糖毒性减轻了以后，同样可以使餐后的β细胞对高血糖反应增高，所以说这两种机制决定了空腹胰岛素在某些患者尤其是在2型糖尿病患者早期单纯给一次胰岛素完全可以把血糖控制下来。达标不是说达到正常，我们所说的达标是指在空腹6 mmol/L以下，餐后8 mmol/L以下，这不是生理的，生理上是餐前餐后没有太大改变的，一般的空腹血糖很少超过5.6 mmol/L，也就在5.0 mmol/L左右，餐后血糖也在这个范围左右，很少超过6 mmol/L，这是真正的生理性的，而我们所谓的打一次长效胰岛素把空腹血糖降下来，餐后血糖降下来是达标的，但不符合生理。

胰岛素治疗是一项很细致的技术，病友最头痛的是不知如何计算和调节胰岛素用量，本文以问答方式做一介绍。

　　1问：初次胰岛素日用量如何计算?
　　答：①空腹血糖(mmoI／L)x1．8mmol/L。②空腹血糖(毫克)÷10毫克。③体重x 0．3?0．5mmoI／L。
　　(注：上述计算的用量为一天的用量。)

　　2问：胰岛素的日用量如何分配?
　　笞：①每天注射3次胰岛素：适用于初次用胰岛素的病人，按“日量除以3，中减2加早”的方法分配。如日用短效胰岛素30单位，除以3等于10单位，中年减2单位，加在早上(第一次)，即早上1 2单位、中年8单位、晚上10单位。待血糖达标后，改用预混胰岛素，每天早餐前和晚餐前两次注射。②每天注射2次胰岛素：早餐前注射总量的2／3，晚餐前注射总量的1／3。③每天注射1次胰岛素：白天3餐前口服降糖药，睡前按每公斤体重0．2单位计算追加一次长效、中效胰岛素。睡前用长效胰岛素类似物??来得时与白天的口服降糖药的联合治疗，更加符合胰岛素的生理性分泌．血糖控制更佳，低血糖反应更少、更安全。

　　3问：胰岛素用量如何按血糖高低进行调节?
　　笞：①按空腹血糖调节：在原来胰岛素用量的基础上，由于血糖不能达标或出现低血糖，此时的胰岛素用量应根据空腹血糖水平调节：空腹血糖在5．0?7、OmmoI／L时不增不减；空腹血糖在3．0?5．OmmoI／L时，胰岛素应减少2?3单位或改在餐后注射；空腹血糖>7．OmmoI／L，每增高mmoI/L加胰岛素1单位。②按餐后血糖调节：餐后2小时血糖高于10．0 mmol／L后，每增高2．Ommol／L加胰岛素1单位，但一次加量不要超过6单位。

　　4问：胰岛素用量按尿糖高低如何进行调节?
　　答：肾糖阈正常时，餐前尿糖每增高一个“+”号且酮体阴性者加胰岛素2单位，酮体阳性者加3单位。每次加量不应超过6单位。

　　5问：发烧时或月经期胰岛素用量如何调节?
　　答：不论何种原因发烧，体温超过38°C者，应在原胰岛素用量基础上增加20％。妇女每次行经前或妊娠末期3个月，胰岛素用量需在医生的指导下适量增加。

　　6问：胰岛素品种或剂型改变时用量如何调节?
　　答：猪胰岛素改用人胰岛素用量减少20％；反之，应增加20％；胰岛素吸入改用注射时，药量要增加3?4倍；口喷胰岛素4单位，相当于皮下注射胰岛素0．73单位。

　　7问：凌晨高血糖胰岛素用量如何调节?
　　答：睡前用了中效胰岛素，而清晨血糖>8，Ommol/L，可测一次凌晨3点血糖，若≥4．Ommol/L，则称”黎明现象”，表明胰岛素不足，需增加用量。若<4．OmmoI／L，称”苏木杰效应”，表明胰岛素过量，应减少用量。

　　8问：肥胖或消瘦的病友胰岛素用量如何调节?
　　答：若病友已经按标准体重和活动量计算的热量，并制定食谱配餐进食了，但血糖仍高，调节的原则是：对消瘦者增加胰岛素不减饮食；而肥胖者不增加胰岛素，减少饮食量，增加运动量，并增加双胍类口服药。若因某种原因临时需要多吃一两主食(50克)时，需要另加胰岛素5单位。一般1个单位胰岛素可降低1 0克主食所升高的血糖。

　　9问：混合胰岛素用量如何调节?
　　答：早晚两次注射混合胰岛素，若午餐前血糖高，表示混合胰岛素中的短效不足；若晚饭前血糖高，表示中效胰岛素不足；若睡前血糖高，表示晚餐前的短效胰岛素不足；若清晨血糖高，表示长、中效胰岛素不足，可按照这一原则调节。

　　10问：胰岛素注射期间血糖如何监测?
　　答：胰岛素调节是以不同时段监测的血糖水平为依据的．可先测空腹与晚餐前血糖，前者反映夜间血糖的生成，后者反映白天的血糖利用情况，3?5天测一次。待空腹血糖在7．Ommol／L以下、餐后血糖在10．Ommol／L以下时，可改为每周监测一次。