把握2型糖尿病患者降糖获益与风险
把握2型糖尿病患者降糖获益与风险——来自ACCORD与Steno-2研究的启示
ACCORD强化降糖分支研究提前终止
2型糖尿病患者的心血管疾病死亡率至少是非糖尿病患者的2~4倍，同时非致死性心肌梗死和卒中风险亦显著增加。以此推论，控制糖尿病患者的血糖水平可减少心血管事件。早期的UKPDS和DCCT研究发现，将糖化血红蛋白（HbA1C）控制在7.0%左右，可显著减少糖尿病并发症，而ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）的降糖分支研究显示，强化降糖增加2型糖尿病患者死亡风险（表1），该分支研究已于2月6日被美国心肺血液研究所（NHLBI）提前终止。该挑战传统观念的消息一经发布，引起各方关注和讨论。
表1 不同降糖策略的患者死亡风险 标准降糖治疗 强化降糖治疗
死亡, n 203 (11/1000/年) 257 (14/1000/年)
ACCORD： 探讨2型糖尿病治疗策略
ACCORD研究由NHLBI发起，旨在评价不同血糖、血压、血脂治疗策略对2型糖尿病患者心血管事件的作用。研究为随机、多中心、双2×2设计，共入选10 251例2型糖尿病合并冠心病或其他两个危险因素患者（高血压、高胆固醇、肥胖或吸烟），所有患者均参与血糖控制试验部分，该部分用于评价以HbA1C水平<6.0%为目标的强化降糖策略与标准降糖策略（HbA1C 7.0%~7.9%）相比对主要心血管事件的作用。随后，以血压和胆固醇水平为基础进行其他两部分试验（表2）。主要终点为首发主要心血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）。
在新闻发布会上，Elizabeth Nabel教授称，ACCORD研究中，无论是强化降糖组还是标准治疗组，研究所入选的高危2型糖尿病患者死亡风险均低于既往的研究观察（约50/1000/年）。强化降糖组患者非致死性心血管事件的风险有下降趋势，但死亡风险的增加更明显。Nabel认为，对于2型糖尿病患者，特别是存在冠心病高风险的2型糖尿病患者，ACCORD研究是一个重要发现，即极严格地控制血糖，将HbA1C控制在6.0%以下可能是有害的。
表2 ACCORD研究设计 血糖试验部分 降压（mmHg）（例数） 降脂（例数） 合计
SBP<120 mmHg SBP<140 mmHg 叶酸+他汀 安慰剂+他 汀
HbA1C < 6.0% 1178 1193 1383 1374 5128
7.0%≤HbA1C≤7.9% 1184 1178 1370 1391 5123
合计 4733 5518 10251
死亡率增加的猜测和质疑
震惊之后，ACCORD的研究结果引起激烈讨论。作为ACCORD研究组主任的William Friedewald教授称：“目前最简单和诚实的回答是我们已经做了深入分析，但还没有找到死亡风险增加的原因。我们将进行更全面的分析，并将最可能的原因呈献给大家。”
John Buse认为，强化降糖治疗增加死亡风险有3种解释：（1）目前的发现可能是一个假象，如果进一步随访，这个差异有可能消失；（2）其中一种降糖药物或药物组合的不良反应；（3）对合并冠心病的年龄较大糖尿病患者，相对过低的血糖水平可能有害。Buse个人认为，死亡的增加不是来自HbA1C水平本身，而是太过强化的干预。“研究入选的患者年龄相对较大（平均62岁），存在冠心病或至少有除糖尿病以外的其他两项危险因素，这些患者本身就比较‘脆弱’。强化降糖组采取了激进的治疗措施，一些患者给予胰岛素的同时还服用3种降糖药物。可能患者服用了太多种药物、太大的剂量。因此，我们不应该不惜一切代价地降血糖，获益和风险是并存的，一个指标不可能适合所有患者。”
Robert Califf强调其观点：替代指标永远不能代替临床终点，ACCORD就是又一个例证。血糖水平与心血管事件间的流行病学关系并不意味着降低血糖水平就可以带来心血管事件的获益，已有很多例子说明这个问题，如HDL-C与torcetrapib、心脏低输出量与强心药、LDL-C与激素替代治疗。
专家提示： 对于该结果不必惊慌
Elizabeth Nabel 称，ACCORD研究结果只限于与入选病例相似的患者，即2型糖尿病病史大约10年，较高的HbA1C水平（基线平均8.2%），存在冠心病或至少两项其他危险因素。糖尿病患者不要惊慌，在没有咨询医生前，不要擅自改变目前的降糖治疗方案和药物。 UKPDS主要研究者Holman认为，ACCORD研究中患者的死亡率较UKPDS研究（新诊断的较年轻糖尿病患者）低，而UKPDS采用的血糖水平为HbA1C 7%~9%，这说明较低的血糖水平优于较高水平。同时，必须牢记UKPDS研究显示降低血糖水平可明显降低微血管并发症。
ADA发布声明： 仍建议HbA1C控制在7%以下
控制血糖对于糖尿病患者来说是至关重要的，DCCT和UKPDS研究均显示将HbA1C控制在7%左右可明显减少糖尿病并发症。美国糖尿病协会（ADA）刚刚发布的糖尿病指南推荐，HbA1C水平应降至7%以下，就ACCORD研究，ADA发表声明称，仍然建议糖尿病患者将HbA1C控制在7%以下，目前美国有超过一半的糖尿病患者HbA1C<7%，这个血糖控制水平带来的获益大于风险。
ADA糖尿病指南同时也指出，针对患者应进行个体化治疗，一些患者可能不适合强化降糖：“有严重低血糖史、生存年有限、儿童、病史长、微血管病变轻微或稳定的糖尿病患者HbA1C目标不必太严格。”
ACCORD研究至少提示，对于中年以上合并心血管疾病或多重危险因素的糖尿病患者，强化降糖（HbA1C<6%）是有害的。ADA声明，虽然目前确切的原因还不明确，但已有的数据分析显示，死亡的增加不是由于低血糖或任何药物治疗组合。ADA建议，已经存在冠心病或多重危险因素的糖尿病患者应咨询医生，确定血糖目标。
Steno-2： 矛盾还是启示？
有趣的是，新英格兰医学杂志（N Engl J Med. 2008; 358: 580）于2月7日发表一篇看似与ACCORD矛盾的Steno-2研究结果：高危的2型糖尿病患者早期进行药物和行为干预可降低死亡和心血管事件风险。
Steno-2研究入选存在微量白蛋白尿的2型糖尿病患者160例，平均年龄55岁，随机接受强化治疗（包括严格血糖调节、肾素-血管紧张素阻滞剂、阿司匹林和降脂药物）或传统治疗，平均治疗7.8年。
研究最初结果发布于5年前，结果显示，强化多重危险因素干预可降低2型糖尿病患者心血管和微血管事件50%。此次发表的文章为Steno-2研究结束后随访5.5年的结果，随访期间所有原来接受传统治疗的患者改为强化治疗。即使如此，此次13.3年的研究结果显示，原来接受强化治疗的患者心血管原因死亡（HR 0.43，P=0.04）和心血管事件（HR 0.41，P<0.001）风险仍低于原传统治疗组（图1,2）。该研究提示，对存在蛋白尿的2型糖尿病患者进行早期多重危险因素干预可明显改善预后。
Steno-2与ACCORD矛盾吗？Steno-2研究者Pedersen指出，不要混淆了这两个研究，它们存在很大差别。Steno-2入选的患者年龄较轻，平均糖尿病病史6年，存在微量白蛋白尿而不是冠心病或其他两项危险因素。此外，Steno-2在13.3年随访结束后，强化治疗组和传统治疗组的HbA1C分别为7.7%和8.1%，仅18%的患者HbA1C<6.5%，而ACCORD研究中两组HbA1C分别为6.4%和7.5%。更重要的是，Steno-2的获益来自对血压、血脂、血糖和抗血小板聚集的共同干预。
可见，两项研究并不矛盾，相反，它们给出重要提示：对于2型糖尿病患者，应该重视多重危险因素的全面干预。降糖对糖尿病患者至关重要，但对特殊的患者应注意个体化治疗，特殊群体血糖应控制在什么水平仍需进一步研究。
http://bbs.tnbz.com 2008-4-15 10:42 PM
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