强化降糖 过犹不及？

近年来，随着一系列新型降糖药物的不断问世，由糖代谢紊乱直接导致的死亡逐渐减少，糖尿病患者的生存期显著延长。在此背景下，动脉粥样硬化性心血管并发症已成为影响糖尿病患者预后的主要因素，因此积极预防糖尿病心血管并发症已成为糖尿病防治的重中之重。虽然已有研究表明积极有效的降糖治疗可以降低糖尿病患者心血管事件的危险性，但采取更为激进的降糖策略可否使患者更多获益尚缺乏足够循证医学证据。新近揭晓的Steno-2研究与ACCORD试验对此进行了深入探讨，对今后降糖治疗策略的制定将产生重要影响。

Steno-2：综合防治糖尿病显著改善患者预后

        STENO-2研究共入选160例伴有持续性微量白蛋白尿的糖尿病患者，平均年龄为55岁，随机分为强化治疗组（严格控制血糖并应用血管紧张素系统抑制剂、阿司匹林及降脂药物）和常规治疗组，平均治疗期为7.8年。5年前公布的该研究的最初结果表明，针对2型糖尿病患者多重危险因素的强化治疗（调脂、降压、降糖及抗血小板）可使心血管及微血管事件下降约50%。平均13.3年的随访结束后，其结果更是令人震惊：主要终点事件（全因死亡率）的绝对风险下降20%，心血管死亡的绝对风险下降13.0%。与包括2型糖尿病患者单因素治疗的试验结果相比，本试验中风险的下降是相当可观的。在随访7.8年时，强化治疗组的平均糖化血红蛋白（HbA1C）水平为7.9%，常规治疗组为9.0%。在约13年的随访结束后，强化治疗组与常规治疗组HbA1C的平均水平分别降低至7.7%和8.1%。强化治疗组心血管死亡（HR 0.43；P=0.04）及心血管事件（HR 0.41；P＜0.001＝的风险均显著降低。Steno-2研究提示我们：综合防治糖尿病患者所并存的多重危险因素有助于显著降低其心血管死亡率及全因死亡率，改善患者预后。特别是患者出现微量白蛋白尿时更应在其早期阶段进行及时有效的综合干预，包括应用他汀类药物、抗血小板药物、以及血管紧张素系统抑制剂治疗治疗。

ACCORD：过激的降糖治疗可能不利于患者预后

        然而，几乎同时揭晓的ACCORD试验结果却令我们倍感意外。本研究是由美国国家心脏、肺和血液研究所(NHLBI)、国立卫生研究院(NIH)资助的一项大型临床研究，分为降压支、降脂支与降糖支三部分。其降糖支试验旨在评估对2型糖尿病患者强化血糖控制（HbA1C<6%）是否比标准血糖控制（7.0-7.9%）更大程度的减少心血管终点事件的发生。研究原计划随访5年。平均随访至4年时，强化血糖控制组患者HbA1C平均达到6.4%，标准治疗组平均为7.5%。然而，强化血糖控制组每年每1000例患者比标准治疗组却多发生3次死亡事件，因此研究组织者于2008年2月6日决定提前终止降糖支试验。其他两部分研究（降压支与降脂支）仍继续按计划进行。ACCORD试验降糖支提示，已确诊冠心病或具有心血管高危因素的2型糖尿病患者，过于激进的降糖治疗（HbA1C<6.0%）可能不利于患者预后。

ADVANCE：未发现强化降糖治疗对患者预后具有不良影响

        ADVANCE试验是又一项强化降糖研究，目前仍在进行中。ACCORD试验结果公布以后，ADVANCE试验的组织者立即对已取得的部分研究数据作了初步分析，但未发现强化降糖治疗对患者预后具有不良影响。但由于其随访期尚短，因此证据力度较弱。


困惑中的深入思考

        STENO-2与ACCORD研究结果给我们带来诸多困惑：对于心血管危险水平较高的糖尿病患者我们是否应该继续进行强化干预血糖？我们是否应该重新检讨过去的糖尿病治疗策略？ACCORD研究是一项由美国官方机构组织实施的试验，最大程度的避免了商业因素对研究结果的影响，具有较高的客观性与科学性，因此很值得我们作更为深入的思考。由于该研究详细数据尚未公布，我们只能根据现有资料对其进行初步分析解读。

        不能排除与治疗用药的选择有关

        在ACCORD研究设计中对降糖药物种类的选择未予限定，到试验终止时强化血糖干预组与标准血糖干预组患者所选用降糖药物的种类是否均衡尚未公布。换言之，目前尚不能排除强化干预组患者死亡率的增高与治疗用药的选择有关。然而初步分析显示，两组之间死亡率的差异可能与人们最为关注的对心血管系统可能具有潜在危害的罗格列酮无关。

        严重冠心病患者过低的血糖可能有害

        本研究所入选受试者均为心血管危险水平很高的糖尿病患者。在严重冠心病患者中，过低的血糖水平可能会对患者产生危害。目前关于死亡患者的详细资料尚未公布，对这些患者进行细致的分析有助于进一步阐明强化干预组死亡率增高的确切原因：如果死亡病例的HbA1C水平低于其他患者，则可能提示过低的血糖水平是造成两组死亡率差异的主要因素；如果死亡与存活病例之间HbA1C水平相似，则提示这种死亡率的差异可能与药物相关性心血管损害有关。

        激进的干预措施可能对患者不利

        为追求更低的HbA1C水平而采取过于激进的干预措施可能对患者预后具有不良影响。如前所述，本研究所入选的均为年龄较大、糖尿病病史较长、已确诊冠心病或具有2项以上危险因素的高危患者，因此受试者多为易损患者。为保证强化血糖干预组患者HbA1C达标，许多患者接受了非常激进的治疗与监测措施，过多的药物种类与过高的药物剂量很可能会对患者产生不利影响，而过于积极的监测行为亦可能会加重患者的心理负担甚至诱发焦虑或抑郁状态，这些因素均有可能增加患者死亡率。另外三项正在进行中的强化降糖研究ORIGIN与VA Diabetes以及ADVANCE试验将为我们提供更多信息。

        两项研究的患者特征有显著不同  

        虽然STENO-2研究所入选的患者也具有较高心血管危险水平，但对比分析不难发现两项研究的患者特征有显著不同。STENO-2研究受试者平均年龄较轻（55岁对62岁），糖尿病病史较短（6年对10年），其高危人群的判断依据是微量蛋白尿水平而非确诊冠心病及其多项危险因素（STENO-2研究中仅25%的患者确诊冠心病），研究结束时仅少数患者（18%）的HbA1C达到6.5%以下。因此与ACCORD试验相比，STENO-2研究的受试对象心血管危险水平相对较低、而研究结束时其HbA1C水平较高，即其干预强度显著低于ACCORD试验。

        临床实践中需审慎的诠释流行病学研究结果  

        回顾近数十年的循证心脏病学研究历程不难发现，流行病学与循证医学研究结果之间常常存在某种不一致。例如，流行病学研究表明严重器质性心脏病患者出现的复杂室性心律失常是患者猝死的重要危险因素，但循证医学研究发现采用Ic类药物抑制心律失常反而使其死亡率进一步增加；心功能减退可以增加死亡率，但使用正性肌力药物改善心脏收缩功能后不仅不能改善其预后、反而可能增加其死亡率；高密度脂蛋白水平降低是重要的冠心病危险因素，但使用torcetrapib使其升高后并未对患者产生有益影响；高水平的低密度脂蛋白胆固醇可以增加心血管终点事件发生率，但应用激素替代治疗降低低密度脂蛋白水平并未使患者相应获益，诸此等等。这些实例提示我们，在临床实践中我们不能依照简单的逆向推理思维模式去对待流行病学研究结果。后者只能为我们提供重要线索，而不能直接作为制定临床决策的依据。ACCORD研究结果或许也说明了同样道理：虽然流行病学研究提示血糖水平升高可以增加患者心血管死亡率，但如不惜一切手段对其进行强化干预、试图将其降至正常人的范围，则有可能会适得其反。

        虽然ACCORD研究提示在高危糖尿病患者中实施强化降糖治疗可能增加患者死亡率，但由于Steno-2研究以及此前的许多证据已明确表明积极有效的血糖管理有助于改善患者预后，因此不能据此否定我们现行的降糖治疗策略。但本研究仍提示我们，在临床实践中对于具有高度心血管危险水平的糖尿病患者应采取更为温和、稳妥的降糖治疗策略。《论语?先进》中所谓的“过犹不及”很值得我们重新品味。

作者：郭艺芳　张静怡　 河北省人民医院 2008-3-21 11:08:13