迄今为止，DCCT研究结果已经公布10年了，UKPDS研究结果也已公布7年。这些研究均证明，严格的血糖控制能减少微血管并发症发生风险，也有可能减少大血管并发症发生风险。目前有许多降糖药物应用于临床，但研究表明血糖控制并未因此得以改善。本文对新型2型糖尿病药物进行阐述，探讨它们在哪些方面能挑战传统的降糖药物。
UKPDS和DCCT带来的信息
这两个具有里程碑意义的试验证实，良好的血糖控制能有效预防糖尿病并发症。二者均精确地揭示出血糖控制情况对微血管并发症的影响程度：DCCT研究显示，HbA1c下降2%使微血管并发症发生率减少30%；UKPDS显示，HbA1c下降1%使微血管并发症减少15%。因此，HbA1c值与微血管并发症发生率之间呈线性相关，对UKPDS研究数据进行的流行病学分析也能得到相似结论。
对UKPDS的进一步分析表明，实现HbA1c值的长期、严格控制几乎是不可能的。尽管标准治疗组与强化治疗组的HbA1c值存在差异，但两组HbA1c值均逐渐升高。于是引出2个重要的问题：①在传统降糖药物（如磺脲类、胰岛素或二甲双胍）中，没有哪种能阻止β细胞功能的进行性下降；②由于副作用，受试者难以按要求坚持强化治疗。
另外，UKPDS亚组分析显示，超重患者随机应用磺脲类、胰岛素或二甲双胍之一进行强化血糖控制，结果二甲双胍组的心血管疾病发生率及糖尿病相关死亡率显著下降。
循证证据告诉我们，与强化降糖相比，强化降压对减少微血管并发症同样有效。这一点对于临床是有意义的，因为控制血压比控制血糖更容易实现。那么，对于已经接受强化降脂及强化降压的患者，强化降糖能带来多少血管（大血管、微血管）并发症方面的额外益处呢？
降糖治疗的副作用影响血糖达标
在2型糖尿病的治疗中，药物的副作用影响了患者及临床医师对血糖的严格控制，其中最重要的副作用为低血糖和体重增加。应用胰岛素或磺脲类降糖药物往往会引起体重增加，进而影响患者的生活质量，并可能减少降糖治疗带来的心血管方面的益处。
在UKPDS中，强化治疗组的患者体重均有所增加。磺脲类药物治疗组平均体重增加4 kg，而胰岛素治疗组增加6 kg。有充分证据表明，二甲双胍（仅被用于超重患者）能有效抑制体重增加，二甲双胍组患者9年中体重平均增加了2.5 kg。
胰岛素或磺脲类药物治疗使患者体重增加的原因是多方面的，包括血糖控制差及持续性糖异生促进脂肪及肌肉合成；大剂量胰岛素的合成代谢作用；患者食欲增加；患者由于血糖控制良好而进食量增加；患者担心低血糖而增加进食等。使用胰岛素的患者增加饮食的原因可能与胰岛素直接作用于大脑特定区域（如海马）有关，也可能与患者认为血糖能很容易被胰岛素控制而放松饮食有关。
低血糖
低血糖限制了胰岛素治疗对血糖的控制作用，尤其对于老年人而言，低血糖可能会带来致命性的灾难。总体而言，2型糖尿病患者的低血糖发生风险低于1型糖尿病患者。流行病学研究显示，在胰岛素治疗早期，严重低血糖发生率与磺脲类药物相近。对于1型糖尿病患者，无论病史长短，低血糖发生率均较高。病程较长的2型糖尿病患者其低血糖发生率高，提示随病程增加，2型糖尿病患者的低血糖发生风险增加。原因为这些患者的内源性胰岛素分泌衰竭而外源性胰岛素水平不稳定；另外在低血糖发生后，胰升糖素不能同步释放。
在UKPDS中，严重低血糖发生率很低。在试验早期，仅有2%~3%的患者出现严重低血糖，有趣的是，在试验后期低血糖发生率有所增加。
餐后血糖
早期的临床试验比较重视对整体血糖的控制，近年来餐后血糖受到了越来越多的关注。流行病学研究表明，负荷后血糖能独立影响心血管死亡率。基础研究也阐明了急性血糖升高所诱发的病理学改变。此外，证据显示对于血糖控制良好的糖尿病患者，餐后血糖对HbA1c的贡献更大。
多项大规模的流行病学研究显示，葡萄糖耐量试验中糖负荷后的血糖水平较空腹血糖更能预示患者的心血管死亡率。大量基础研究也证实了上述观点，这些实验揭示了一个毋庸置疑的事实：糖负荷或餐后血糖升高使一系列病理生理机制被激活，进而导致大血管病变的发生。
研究表明，对于血糖控制比较理想的患者，餐后血糖控制对改善血糖水平尤其重要。针对24小时血糖水平与HbA1c关系的数学模型证实，对于HbA1c<7%的患者，餐后血糖对HbA1c值的贡献超过70%。这说明对于这类（HbA1c<7%）患者，为了使HbA1c值进一步降低，临床医生应选用有效降低餐后血糖的药物。
关于餐后血糖的研究结果使其备受关注，流行病学及基础研究均令人信服地揭示出餐后血糖对大血管病变的影响。然而，目前尚缺乏餐后血糖对重要临床终点（如心血管死亡、心梗及卒中）影响的证据，因为设计这种样本量大且耗时多年的临床研究并不容易，而且很难鉴别是降低餐后血糖还是降低空腹血糖使其获益，因为降低餐后血糖会减弱糖毒性，继而引起空腹血糖下降。尽管如此，目前已有一些大型研究正在实施中，结果将于未来几年内揭晓。对于HbA1c居高而空腹血糖保持良好的患者，届时将有相应措施针对性地降低餐后血糖，优化HbA1c控制。
随着科技的发展，涌现出了许多新型口服降糖药物。然而，对于每类新药，都应考虑现有的临床试验在多大程度上为其优越性提供了证据。
促胰岛素分泌的苯甲酸衍生物
目前临床上有2种苯甲酸衍生物——那格列奈和瑞格列奈。这类药物与磺脲类受体结合后，刺激胰岛素分泌，其促胰岛素分泌作用在一定程度上为血糖依赖性，这是其优势之一。表现为血糖水平高时，胰岛素分泌增加；血糖在正常范围内时，胰岛素分泌受抑，这一点对于低血糖发生风险较高的患者（如老年患者或进餐不规律者）而言，意义更为重大。而且，这类药物在低血糖和体重增加方面优于传统的磺脲类药物。然而，由于此类药物发挥作用依赖于内源性胰岛素的释放，故其对β细胞功能显著损伤的患者作用有限。在为期6个月及12个月的临床试验中，苯甲酸衍生物能使HbA1c下降约1%。但关于其长期疗效的数据却很少，目前也缺乏将其与短效磺脲类药物进行头对头比较的临床试验，但对于进餐不规律者或老年患者，苯甲酸衍生物似乎更有优势。
噻唑烷二酮类药物
目前已有大量关于该类药物的临床试验和应用经验。首个噻唑烷二酮类药物——曲格列酮因引发致死性肝衰竭而退出市场，继而这类药物因可能存在的肝毒性而备受关注。事实上证据表明，此类药物可能对治疗非酒精性脂肪性肝炎（如脂肪肝）有效。
大多数临床试验显示，噻唑烷二酮类药物能使2型糖尿病患者的HbA1c下降1%左右，患者间个体差异较大，一些患者HbA1c持续性下降超过2%。在服药的前3个月，血糖的改善不明显；在服药6个月后作用才逐渐表现出来。除非与磺脲类药物合用，此类药物一般不会引起低血糖。但由于此类药物能引起水钠储留及脂肪堆积，故存在增加体重的风险。另外，此类药物会加重心衰（尽管多为轻度），尤其是与胰岛素合用时更应注意；可能增加骨折风险性也是顾虑之一。近来有证据显示，这类药物对血糖的改善作用比磺脲类药物持久。尽管这类药物之一显示出调脂功效，然而目前尚缺乏噻唑烷二酮类药物对临床终点（如心血管病发病率和致死率等）有益作用的证据，相关临床试验正在进行中，有望在未来的2~3年内公布结果。
由于噻唑烷二酮类药物能改善胰岛素敏感性，因此可以将其用于胰岛素抵抗（如非常肥胖）的患者。尽管该类药物价格较高，却成为可以替代磺脲类药物的二线治疗药物（二甲双胍治疗后）。
胰升糖素样多肽-1（GLP-1）
近几年在GLP-1方面的研究进展令人欣喜。GLP-1具有治疗2型糖尿病理想药物的多项特性：葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌、抑制胰升糖素分泌（低血糖期间例外）、延缓胃排空速度、增加饱腹感并减轻体重、增加动物胰岛β细胞数量等。在联合治疗中，这类药物显示出显著、持久的降糖作用。天然GLP-1作用时间仅持续几分钟，很快被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解，制药公司一直致力于对这一问题的解决。第一个投入市场的长效GLP-1受体激动剂是Exenatide，每日注射2次即能有效改善血糖并减轻体重。尽管多数患者用药后会出现恶心、呕吐（随用药时间的延长而消失），但体重下降似乎与胃肠道副作用无关。患者对此药的反应性存在个体差异，有些患者用药后体重明显下降且HbA1c接近正常，并能持续2~3年；Iraglutide 是另一种长效GLP类似物，它比GLP-1分子多一个脂肪酸，与白蛋白的结合使其作用时间延长，每天注射1次即可。一些制药公司正在研发作用时间更长的药物，可能每周或更长时间注射1次即可。
另一个延长GLP-1作用时间的方法是抑制DPP-Ⅳ，阻止GLP-1降解。这类药物对HbA1c的作用较GLP-1类似物弱，但无恶心、呕吐的副作用，对患者体重也无明显影响。DPP-Ⅳ抑制剂与GLP-1受体激动剂的差异可能仅仅在于对GLP-1受体的“剂量反应”效应：DPP-Ⅳ抑制剂引起的的GLP-1水平增加不足以导致体重下降（有利效应）或胃肠道反应（不利效应）。
２型糖尿病的胰岛素治疗
在UKPDS中，胰岛素在持续、强化降糖方面并不优于口服降糖药。尽管似乎可以通过增加胰岛素剂量使血糖水平接近正常，但研究者难以做到这一点。在多年以后，随着患者内源性胰岛素分泌的减少，HbA1c水平逐渐升高。体重增加及低血糖风险可能是胰岛素治疗难以使血糖达标的主要原因。另外，UKPDS中应用的人长效胰岛素及预混胰岛素也可能与血糖控制不佳有关。
近几年，不同胰岛素产品的开发着眼于避免体重增加及低血糖的副作用。睡前应用基础长效或中效胰岛素是一种简便实用的方法。与传统的每天2次预混胰岛素治疗相比，睡前长效胰岛素+口服降糖药联合治疗方案使体重增加的副作用更小。故而，此方法较传统的每天2次预混胰岛素方案更流行。
速效胰岛素类似物的出现使餐后血糖达标成为可能。研究显示，这类胰岛素可使餐后血糖下降约2 mmol/L，但临床试验并未显示出与血糖下降相对应的HbA1c下降幅度。由于这类药物对血糖的控制时间短暂，对夜间血糖控制较弱，因此夜间低血糖的发生也较少。含速效胰岛素的预混胰岛素制剂其低血糖发生风险也较小。这类制剂每日2次注射即可降低早餐和晚餐后血糖。
长效胰岛素类似物在2型糖尿病的治疗中逐渐盛行。在近期的临床试验中，Riddle等比较了甘精胰岛素和NPH的疗效。试验采取积极的治疗方案，逐步增加胰岛素剂量以严格控制空腹血糖。结果显示，两组空腹血糖得到严格控制（<7mmol/L）的患者比例相近，NPH组症状性低血糖的发生率较甘精胰岛素组高（60% vs. 40%），两组中均极少出现严重的低血糖。所以，积极应用睡前长效胰岛素治疗能使大多数患者的空腹血糖水平得以控制，并且症状性低血糖的发生率也在可以接受的范围内。
兼顾2型糖尿病不同病理改变的治疗方案
治疗2型糖尿病的传统方法是“递进法”，始于饮食控制和生活方式（包括运动和减重）的改善。如血糖不能被控制，加用二甲双胍，继而再加用格列酮或磺脲类降糖药。当胰岛β细胞功能衰竭时，开始胰岛素治疗。然而，上述药物均不能明显延缓β细胞功能下降。目前有些新药可通过多种途径改善2型糖尿病的病理进展，甚至可能延缓β细胞功能衰竭。关于这方面的临床试验尚少，近期有一项小规模的临床试验发表：Poulsen等随机将16例患者分为2组，1组采用每天2次NPH/预混胰岛素治疗，另1组采用三餐前胰岛素、二甲双胍和罗格列酮三联治疗。6个月后，单用胰岛素治疗组的HbA1c值无明显改变，而三联治疗组HbA1c值降至7%以下。另外，两组的低血糖发生率相似，而第2组患者体重增加较明显。由于试验时间较短，该研究不足以观察β细胞功能下降的情况，应实施规模更大且持续时间更长的临床试验。
严格的血糖控制能降低心血管疾病风险吗？
现在全球多个糖尿病组织推荐更严格的血糖控制，即将HbA1c控制在7%以下，这主要是基于UKPDS的研究结果，即这种血糖标准有利于降低心血管疾病风险。目前正在进行2项大规模临床试验：ADVANCE试验包括全球各地的2型糖尿病患者，预计将于今年公布结果；另1个是在美国进行的ACCORD试验，将在1~2年后公布结果。这些试验有望揭示在有效控制血压和血脂的基础上，进一步控制血糖所能带来的额外获益。
自1998年UKPDS结果公布以来，已有大量新型口服降糖药和胰岛素制剂用于血糖控制。由于相关临床试验仍在进行中，目前还难以精确判断患者使用这些药物的获益程度。新药似乎比传统药物更有优势，但价格也更高。在推荐2型糖尿病的新型治疗方案时，需要参考目前正在进行的临床试验的结果并做进一步的研究。另外，需要重视的是，患者教育及基本医疗服务与新药研发同等重要。
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本帖最后由 qingdao 于 2008-4-8 10:30 PM 编辑 ]
