2型糖尿病治疗的快速和持久达标：—— 基于肠促胰岛素（incretin) 的治疗

日期：2008-1-10 17:39:00 作者：罗国春

纪立农北京大学人民医院

2007年中华医学会糖尿病学分会（CDS）全国学术会议在杭州圆满落幕，本次大会与以往不同的一个突出特点就是国际性糖尿病教育机构（Worldwide Initiative for Diabetes Education）首次与CDS合作，并独立组织了专题研讨会。在由默沙东公司独家赞助的WorldWIDE*专题研讨会上，来自英国纽卡斯大学的Philip Home教授和来自香港中文大学的Peter Tong教授围绕热点话题“肠促胰岛素在2型糖尿病快速和持久达标中的作用”做了精彩的演讲，和与会者一起分享了这类新型降糖药物给2型糖尿病治疗带来的希望。在此特总结两位教授的发言，和大家分享。

2型糖尿病治疗的挑战：快速和持久达标

来自英国纽卡斯大学，并担任IDF（国际糖尿病联合会）临床指南特别小组主席的Philip Home教授，就目前2型糖尿病治疗面临的种种挑战进行了阐述。

糖化血红蛋白（HbA1c）是糖尿病患者长期血糖控制的衡量指标，DCCT和UKPDS等大量研究数据已经证实HbA1c与糖尿病并发症发生风险相关。但实际上要达到血糖控制（ HbA1c<6.5%）这一目标并不容易。由丹麦Steno糖尿病中心完成的Steno-2研究结果显示，积极降糖治疗的患者中，仅有不超过20%的患者HbA1c<6.5%，即血糖控制达标。

虽然UKPDS研究结果显示，积极改变生活方式对高血糖的控制很有利，但却很难使血糖完全恢复到正常水平。如果患者的血糖水平已比较接近目标值，在此基础上加用口服降糖药治疗，则带来的疗效较为有限。而且随着时间的推移，糖尿病患者胰岛β细胞功能不断恶化，需要多种口服降糖药物的联合治疗来阻止HbA1c的不断升高。所以，目前传统降糖药物的治疗效果并不理想。

GLP-1(胰高糖素样肽)类似物和DPP-4（二肽基肽酶4）抑制剂是两大类基于肠促胰岛素的全新的2型糖尿病治疗药物。GLP-1类似物由于仍需注射给药，患者不易接受。而DPP-4抑制剂，也被称为肠促胰岛素增强剂，为口服剂型，通过阻断肠促胰岛素在体内快速被DPP-4酶降解，提高肠促胰岛素的水平而发挥作用，同时还能促进胰岛β细胞新生，是非常有前途的一类口服降糖药物。

DPP-4抑制剂——2型糖尿病治疗的新希望

DPP-4抑制剂降低血糖的作用机制

相对于静脉注射葡萄糖而言，口服等量葡萄糖使胰岛素水平提高的幅度更大，这是由于胃肠道分泌细胞产生的肠促胰岛素对餐后胰岛素分泌的调节作用所致。Peter Tong教授在报告中指出，口服葡萄糖后70%的胰岛素分泌源于肠促胰岛素的作用。

肠促胰岛素通过刺激胰岛素分泌，抑制胰高糖素的释放来调整血糖，但它在数分钟内就会被DPP-4酶灭活。DPP-4抑制剂通过抑制肠促胰岛素降解，使循环中具有生物学活性的肠促胰岛素水平增加，从而增加β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高糖素，达到有效的血糖控制(图1)。由于肠促胰岛素的作用是葡萄糖依赖性，即当血糖水平恢复正常时，肠促胰岛素不再刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素释放，因此DPP-4抑制剂不会引起低血糖反应。

首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂——西格列汀（默沙东公司）已于2006年10月经美国FDA批准上市。

图1.DPP-4抑制剂通过升高2型糖尿病患者肠促胰岛素水平有效控制血糖

首个DPP-4抑制剂——西格列汀单药联合均显优势

西格列汀单药或联合治疗均有效改善24小时高血糖

Aschner P 等人对735例2型糖尿病患者进行的双盲对照研究结果显示,如果患者HbA1c基线水平≥9%，那么西格列汀单药治疗24周后，与安慰剂相比，HbA1c的下降达1.5%，餐后2小时血糖下降46.7 mg/dl (P<0.001)。一项日本的研究亦显示, 西格列汀单药治疗能有效降低HbA1c达1.1%。

与二甲双胍的联合应用治疗研究结果显示，西格列汀与二甲双胍联合应用能有效改善24小时血糖谱。不仅表现为餐前血糖水平明显降低，而且能使三餐后的血糖波动减小，24小时WMG（葡萄糖加权平均值）也明显下降 (-32.8 mg/dl，P<0.001)。Nauck等人进行的二甲双胍基础上的52 周联合治疗研究显示，西格列汀每日一次降糖效果与格列吡嗪相当，两组HbA1c均下降了0.67% (图2)。

图2.西格列汀每日一次降糖效果与格列吡嗪相当

目前研究显示西格列汀安全性和耐受性好

西格列汀是目前惟一具有24小时持续降糖作用的DPP-4抑制剂，一天一次的给药方法真正做到了平稳控制血糖，有利于提高患者的依从性。同时,由于DPP-4抑制剂独特的作用机制，表现出其在不良反应和耐受性方面的显著的优势：不增加体重、无低血糖和胃肠道不良反应。需要指出的是，由于西格列汀在国外上市仅一年多，其长期安全性尚待更多的病例和更长时间的观察来证实。

DPP-4抑制剂潜在的改善β细胞功能的作用

我们知道，胰岛素由胰岛β细胞分泌，胰高糖素则由α细胞分泌。2型糖尿病是β细胞功能进行性恶化的一个病理过程。而UKPDS研究结果表明,无论采取何种治疗手段(包括改变生活方式和传统降糖药物)，糖尿病患者的胰岛β细胞功能都将进行性下降。

James Mu等进行的动物研究结果显示，使用DPP-4抑制剂西格列汀(1.1%)治疗11周，能显著增加胰岛β细胞数量，使得β细胞与a细胞的比例恢复正常(图3)，从而增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的胰高糖素的分泌，使血糖控制达标。

图3.在动物研究中,西格列汀促进胰岛素分泌(绿色)，抑制胰高糖素释放（红色）

DPP-4抑制剂对于控制2型糖尿病进程的意义

Philip Home教授在报告中强调，糖尿病带来严重的未来健康风险。传统糖尿病治疗药物的局限性在于：单药治疗疗效有限；各类药物均存在一定的不良反应，影响患者的依从性；无法解决2型糖尿病患者β细胞功能进行性下降的问题。日益严峻的2型糖尿病流行趋势与现有治疗方法无法避免的局限性，使血糖快速、持久达标更具挑战。

DPP-4抑制剂无论单药还是联合治疗均已显示出对血糖控制有益的改善，其效果与传统降糖药物相似。同时，这类药物在动物和体外研究中已证实其具有改善胰岛β细胞功能的作用。DPP-4抑制剂能与目前的所有治疗药物联合。而与其他治疗所不同的是，该类药物被证实有很好的耐受性，不会引起胃肠道反应，低血糖和体重增加等不良反应。因此，这类药物可以几乎没有任何障碍地应用于快速和有效地控制高血糖。

WorldWIDE会议报道总结：

1. 快速和持久达标仍是2型糖尿病治疗的最大挑战；
2. 传统降糖药物不良反应常见，且无法阻止β细胞功能进    行性下降；
3. 基于肠促胰岛素的全新治疗药物——DPP-4抑制剂因具    有以下特点，给2型糖尿病的治疗带来了新希望：
①降糖疗效与现有药物类似；
②能与目前所有类别的降糖治疗联合使用；
③耐受性优于现有药物，无胃肠道反应及低血糖发生，不    增加体重；
④动物和体外研究证实能改善β细胞的功能。

*WorldWIDE是由慈善基金会发起的，旨在向糖尿病领域医护人员提供有关糖尿病的最新信息与糖尿病相关的培训以及继续教育，并对目前糖尿病的管理模式和治疗方法进行挑战，介绍一些新的治疗方法，使糖尿病管理和血糖控制更趋完善。

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