[EASD2007]β细胞功能及生存的分子调节

PGC-1α在2型糖尿病胰岛中的后生性调节及其对胰岛素分泌的影响
作者:国际循环日期:2007-11-9 11:26:17
　
背景和目的：胰岛分泌胰岛素依赖于线粒体功能和ATP产生。过氧化物酶体增殖受体γ辅助激活因子α（PGC-1α）是一种转录辅助激活因子，而且是线粒体基因的重要调节因子之一。在2型糖尿病患者的骨骼肌中，PGC-1α表达降低并与氧化磷酸化受损有关。此外，我们最近发现，在2型糖尿病患者的胰岛中，PGC-1α的mRNA表达降低90%（P<0.005），与胰岛素分泌减少有关。PGC-1α基因多态性之一——Gly482Ser多态性与2型糖尿病患者胰岛PGC-1α mRNA表达显著降低及胰岛素分泌明显减少密切相关。为探讨导致PGC-1α表达及胰岛素分泌受损的可能机制，我们检测了人类胰岛的PGC-1α启动子的DNA甲基化，并通过小干扰RNA siRNA方法下调人类胰岛中PGC-1α的表达，观察是否可影响胰岛素分泌。

材料和方法：从10例2型糖尿病患者年龄(65.1 ± 2.6)岁，男女各5例，BMI 26.9 ± 1.1) kg/m2及10例非糖尿病器官捐献者年龄( 54.3 ± 4.0)岁，男女比例 7：2，BMI (25.6 ± 1.2 )kg/m2中获取人类胰岛。采用实时定量PCR（Real-Time PCR）方法在PGC-1α启动子的4个靶点进行DNA甲基化检测分析。利用siRNA法下调胰岛中PGC-1α的表达，然后观察3.3 mmol/L和16.7 mmol/L葡萄糖刺激的胰岛素分泌情况。各组间PGC-1α mRNA表达水平、DNA甲基化百分比及胰岛素分泌的差异通过Mann-Whitney非参数检验进行分析；相关性采用Spearman相关系数进行分析。

结果：同非糖尿病个体相比，2型糖尿病患者胰岛中PGC-1α启动子的DNA甲基化水平大约是前者的2倍（10.5% ± 2.7 % vs. 4.7 %± 0.9 %; P<0.04），且其DNA甲基化水平与PGC-1αmRNA表达呈负相关(r =-0.48; P= 0.07)。给予PGC-1α的siRNA转染后可使PGC-1α mRNA表达水平降低45%，胰岛素基因的mRNA水平降低32%，而胰岛素分泌下降41%（由胰岛素释放/刺激指数来表示，即高糖刺激胰岛素分泌较基础胰岛素分泌升高的倍数，P<0.05）。

结论：人类胰岛中PGC-1α表达受DNA甲基化的影响，反之可使胰岛素分泌受损。

（侯志强翻译李宏亮审校）

http://bbs.tnbz.com 2008-1-5 02:26 PM

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