吸入式胰岛素治疗糖尿病
Inhaled Insulin for Diabetes Mellitus
Graham T. McMahon M.D., 等
波士顿Brigham妇女医院内分泌、糖尿病和高血压科
一名有8年2型糖尿病病史的52岁男性去拜访他的初级治疗医师以获得建议。他在家中测定的血糖读数很高，尽管他已经使用了一种磺脲类、一种噻唑烷二酮类和二甲双胍降糖药的最大剂量进行治疗。他从不吸烟。他的糖化血红蛋白值为8.6%，空腹血糖水平在170-220mg/dl之间(9.4-12.2mmol/L)。他的血压、体重和血脂都在推荐的目标范围之内。该患者和负责他的医师讨论了治疗选项，赞成应该开始胰岛素治疗。负责他的医师想知道该患者是否可以从吸入式胰岛素治疗中获益，因此推荐他去一个内分泌医师那里进行评估。
临床问题
糖尿病是在全球造成疾病和死亡的一个主要原因，也是造成国家健康保健费用增长的原因。胰岛素治疗在患有糖尿病的少数患者中是必要的；有超过5百万美国人每天都接受胰岛素注射。现在有多种皮下胰岛素可以使用，很多采用笔式给药装置和超细针头给药以提高舒适度和治疗的方便性。然而，调查提示对于胰岛素治疗的广泛阻力，既有来自不愿接受胰岛素的2型糖尿病患者，也有来自负责治疗的临床医师；造成阻力的原因包括预期的疼痛、不舒适、担心低血糖和关注体重增加。但是真正的胰岛素恐惧症和注射针恐惧症并不常见，尽管很多患者表面上看起来是因为焦虑在逃避胰岛素注射和血糖检查。最年轻和最年老的患者最不大可能接受注射式治疗，因此这对于想开始胰岛素治疗的医师来说造成了最大的挑战。尽管阻力可以通过教育减轻，但开发口服、鼻腔给药和吸入配方胰岛素的努力由于受到逃避皮下注射的患者偏爱而得到推动。
病理生理学和治疗效果
对于1型糖尿病患者，胰岛素是拯救生命的治疗，1型糖尿病的特征是β细胞衰竭和胰岛素缺乏。相反，2型糖尿病的特征是胰岛素分泌和作用缺陷，而胰岛素缺乏通常出现在病程的晚期。在2型糖尿病患者中，通常需要胰岛素补充以获得更好的血糖控制，典型情况下，如果使用了联合口服降糖药而糖化血红蛋白水平仍然不在目标范围时就开始胰岛素治疗。
多数用于系统治疗目的的蛋白和肽，包括胰岛素，都有很高的分子量和亲水性；因此，唯一合适的给药方法是注射。然而，现在吸入装置可以很容易将药物输送到肺部。由于肺是一个大的微血管器官，制成配方的分子到达肺泡后能够进入全身循环。肺内的有效分布要求微粒的空气动力学直径在1-5μm。
很多吸入药物不要求在剂量上有很高的精确度，由于吸入流速差别，用于吸入药物的便携式装置也可能有相当大的剂量变量。这些装置不适宜于给予像胰岛素这样的药物，因为这种药物的剂量连贯性是关键的。所以，开发合适的吸入装置在生产一种可靠的、临床有用的吸入式胰岛素过程中是一个限制因素。
到目前为止，唯一被食品和药物管理局（FDA）批准的吸入式胰岛素装置是一种输送干粉配方人类胰岛素的吸入器，这种胰岛素是通过重组DNA技术生产的（Exubera，辉瑞）。通过这种吸入器吸入一次单剂量的人类胰岛素后，大约40%剂量的药物可以到达肺底，而总剂量的10%有生物利用度。被输送到口咽部或吞入的药物剂量不大可能产生临床影响。
吸入式胰岛素从给予胰岛素到血糖降低出现的时间间隔（10-20分钟）短于皮下给予的可溶性（正规）人类胰岛素，而与皮下给予如门冬(aspart)、glulisine和lispro等短效胰岛素类似物后的时间间隔相似。
临床证据
吸入式胰岛素已经在1型和2型糖尿病患者中与皮下胰岛素治疗、在2型糖尿病患者中与降糖药进行了对比。这些临床研究均开放标签；多数持续时间少于6个月，而且90%的参与者为白人。
在1型或2型糖尿病患者中，接受中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)和正规胰岛素每天两次联合或每晚特慢胰岛素和每餐前吸入式胰岛素联合，6个月时的糖化血红蛋白水平在两个治疗组之间没有显著差别。接受特慢胰岛素和吸入式胰岛素治疗的患者，其低血糖的发生率略低。
在12到24周的治疗期间，在口服治疗的基础上增加吸入式胰岛素每天三次，总体上比增加第二种口服降糖药每天一次或两次更有效。然而，与治疗糖尿病的口服药物相比，吸入式胰岛素总是有较高的低血糖发生率。
患者通常觉得吸入式胰岛素比皮下胰岛素更满意，但这个结果是否会被临床实践证实仍然有待确定。
临床使用
FDA和欧洲药品局均批准了餐前治疗1型或2型糖尿病患者的Exubera吸入输送系统。因此，多数有关使用吸入式胰岛素的信息都来自于对这种药物的研究。其它几家制药公司的吸入式胰岛素制剂正在临床研究评估中，但尚未被批准。
由于快速起效，吸入式胰岛素适于餐前使用，但不适于基础使用。单独使用口服药物不能良好控制的糖尿病患者，通常在睡前增加单次剂量的皮下NPH或glargine胰岛素并滴定到目标空腹血糖大约为100mg/dl(5.5mmol/L)时得到良好治疗。那些依从这种治疗方式、糖化血红蛋白水平仍然高于目标值，而且正在接受基础胰岛素治疗的患者，可以从增加餐前胰岛素中获益。餐前胰岛素，如吸入式胰岛素，因此最适宜于治疗使用基础胰岛素后空腹血糖水平已经得到控制但糖化血红蛋白水平仍然很高的患者。
吸入式胰岛素治疗可能特别适宜于有真性注射针恐惧症和注射部位有广泛皮下脂肪萎缩的患者，尽管后者的发生率正在下降。吸入式胰岛素未被批准用于孕妇、儿童或青少年。
吸烟是使用吸入式胰岛素的一个禁忌症；主动吸烟显著增加胰岛素的吸收率和吸收量。相反，非吸烟者被动暴露于烟草的烟雾中减少了胰岛素的吸收率和吸收量。因此，临床医师在给工作于或生活于烟雾环境中的患者开吸入式胰岛素处方时应当谨慎。
不推荐在原先就有肺病的患者中使用吸入式胰岛素，如哮喘或慢性阻塞性肺病，因为在这些患者中胰岛素的吸收是不可预测的，特别是当他们正使用吸入性支气管扩张剂时。简单的上呼吸道感染可能不是什么大问题：根据Exubera厂商的资料，实验性鼻病毒感染不改变吸入式胰岛素的吸收。还没有关于更严重的呼吸道感染，比如肺炎，对吸入式胰岛素吸收影响的资料。然而，开始吸入式胰岛素治疗的患者必须谨慎接受使用方法的培训并且在肺吸收不太可靠的情况下接受皮下胰岛素给药。
应当告知所有接受吸入式胰岛素治疗的候选患者如何检查他们的餐前血糖水平。他们也应当进行肺活量测定，如果1秒内的用力呼气量(FEV1)小于70%的预测值，就不能使用吸入式胰岛素。一氧化碳弥散能力的测定并不是必须的，但可以提供有用的基线值以监测肺功能随时间的变化。
使用Exubera吸入装置，剂量和吸入的驱动分为两个步骤(参见增刊附录中的视频，连同本文的全文在
www.nejm.org上可得到)。当需要某种剂量的胰岛素时，患者拉开药室，将单个小泡内的胰岛素干粉倒入装置前面的一个槽内(图1)。患者通过挤压空气把柄以形成一定容量的压缩空气。一旦该装置启动，干粉就会被释放，变成可见的喷雾，它悬浮于体积很小的空气内以供吸入。屏气5秒钟可使药物沉积在肺里。
吸入胰岛素的剂量通过mg而不是用单位来测定。厂商的说明书建议每餐前吸入式胰岛素估计的合适起始剂量为0.05mg每公斤体重。因此，如果一个人体重100公斤，他应当在每餐前吸入5mg的吸入式胰岛素。然而，不同于皮下胰岛素，吸入式胰岛素目前只有两种可用的固定剂量(1mg和3mg，分别相当于3个和8个单位的胰岛素)。由于一次吸入只能使用一个小泡，所以如果所需的胰岛素剂量不正好是1mg或3mg，就必须在每一餐前进行多次吸入。此外，接受的剂量由使用的小泡总和决定而有很大的变异。连续吸入3个小泡、每个小泡含有1mg的胰岛素，比从含有3mg胰岛素的一个小泡内吸入胰岛素造成的胰岛素暴露高30%-40%。因此，患者不应使用连续3次1mg的剂量来代替一个单次3mg的剂量。
对患者进行吸入式胰岛素使用方法的教育对最大限度地提高技术和给药剂量的一致性是非常关键的。吸入器的维护也是必要的。该装置必须每周清洗而且要风干，这是因为药室的潮湿会吸附胰岛素干粉。此外，间隙阀(包括每一瓶的胰岛素小泡包装)必须每2周更换一次；这个步骤需要灵巧的手工操作。
随访应当包括在6个月时进行肺活量测定，以后每年测定一次，因为吸入式胰岛素对肺功能有潜在的影响。如果证实FEV1下降超过20%或比基线值减少超过500ml，吸入式胰岛素应当无限期停止。
对于每个等量单位，吸入式胰岛素比餐时胰岛素类似物更贵，比正规胰岛素贵数倍以上。替代的餐时胰岛素类似物，如门冬(aspart)胰岛素或lispro胰岛素，平均批发价为瓶装者8美分每单位或笔式输送装置者10美分每单位。正规胰岛素的售价为3美分每单位；注射器或笔式针头的价格为大约为每个1-2美分。很多管理式医疗组织对吸入式胰岛素提供有限的保险范围，使其置身于需要预先批准、患者共同支付更高的医疗行列，或两种方式均有。
不良反应
两个涉及1型糖尿病患者和一个涉及2型糖尿病患者的研究显示接受吸入式胰岛素治疗的患者中总体低血糖发生率低于接受注射正规胰岛素的患者。然而，这些研究中的两个显示接受吸入式胰岛素治疗的患者中严重低血糖的发生率增加。还没有对使用Exubera装置后低血糖发生率与替代的餐前胰岛素相关的低血糖发生率进行直接比较的临床研究。
糖尿病与肺功能异常有关。吸入式胰岛素对一氧化碳的弥散能力和FEV1均有较小的影响，提示吸入式胰岛素分别对肺泡毛细血管膜和肺弹性回缩力有影响；还不清楚这些影响是否是互相相关的。然而，FEV1较基线值下降15%的比例在接受吸入式胰岛素的1型糖尿病患者中有 1.5%，在2型糖尿病患者中有5%。肺功能的丧失似乎在治疗达到2年后停止吸入式胰岛素治疗的6周内消退。还不清楚肺功能的变化是否可以根据咳嗽或呼吸困难进行预测；咳嗽经常在吸入式胰岛素的临床试验中被报道。
不确定领域
与1型胰岛素样生长因子受体结合后，胰岛素发挥微弱的生长因子作用。在动物中进行的短期研究并未发现它对肺泡或肺支气管区的细胞增生指数有明显的影响。超越生理剂量的胰岛素对人类肺或新生肺组织的长期效应尚不清楚。
在1型或2型糖尿病患者，胰岛素抗体水平随着暴露于吸入式胰岛素的时间延长而逐渐升高。抗体水平在治疗开始的9-12个月内趋于稳定，在中止治疗后开始下降但不会变为正常。在6个月治疗后，使用吸入式胰岛的素者其胰岛素抗体水平比使用皮下胰岛素者平均高10倍左右。尚未发现严重低血糖的发生率和胰岛素活性出现或持续时间在胰岛素抗体出现后发生改变，但是需要进一步的研究以证实这些抗体并不会成为胰岛素延后释放的贮存库。
研究已经提示相对于皮下胰岛素，糖尿病患者更偏爱吸入式胰岛素，在一些研究中两者的比例为1:8。还不清楚患者的偏好、接受性和满意度是否会转化为依从性的增加和更好的血糖控制。管理式医疗公司和患者需要决定他们是否愿意为这种替代胰岛素输送系统付出额外的花费。其它吸入式胰岛素系统处于不同的发展阶段，也需要与Exubera吸入装置进行比较。最后，这种治疗的长期安全性和有效性尚未建立。
指南
在英国，国家健康和临床卓越研究院的第二届评估咨询文件推荐吸入式胰岛素只能由糖尿病专家处方，并仅限于有注射针恐惧症或注射部位有严重问题的患者。德国健康治疗质量效益研究所给出的结论是吸入式胰岛素并没有比皮下给予胰岛素能提供更多的益处。在美国，尚没有专家小组或协会建立的针对吸入式胰岛素使用的指南。
推荐
小病历中描述的患者出现的情况在很多被推荐进行胰岛素治疗的患者中也是典型的。尽管吸入式胰岛素的观念对很多这类患者可能都是有吸引力的，但我们在引入餐前胰岛素之前应该首先让空腹血糖达到目标值。在恰当的教育和必要的支持后，我们可以开始睡前给予的基础胰岛素治疗，并调整剂量以使平均空腹血糖水平达到100mg/dl左右。因此，我们不推荐对此患者使用吸入式胰岛素。如果该患者以后需要餐前胰岛素治疗，那么选择皮下注射还是吸入式胰岛素应当根据这种治疗形式造成必须多次吸入 (有时每次给药都需要)、费用增加、便携性有限、低血糖的危险和未知的长期不良反应等来权衡。
图1.吸入式胰岛素装置
Exubera吸入式胰岛素装置是密封的以增加便携性，在使用前打开。它在插入一个胰岛素小泡后启动。释放单位必须每2周改变一次。
