1997 年美国糖尿病学会(ADA) 和1999 年世界卫生组织(WHO) 提出的糖尿病分型新建议，将糖尿病分为1型糖尿病(T1DM) 和2型糖尿病(T2DM) 两大类型。而成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA) 归属为免疫介导性T1DM的亚型。
1977 年英国Irvine 观察到非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM) 患者中，部分人胰岛细胞抗体( ICA) 呈阳性，多无肥胖、血浆C 肽水平低，易出现继发口服降糖药失效且伴有较高的自身免疫病史。1985 年有人称此类患者为中间型(或1-1/2 型) 糖尿病。1986年芬兰Groop 等报道ICA 阳性的NIDDM患者C 肽水平低， 但最初不需胰岛素治疗， 人白细胞抗原(HLA)-DR3 和DR4 频率增加，随访观察其β细胞功能持续下降，称之为隐匿性( latent ) 或迟发性( lateonset) T1DM。1987 年日本Kobayashi 将其命名为“缓慢进展性胰岛素依赖型糖尿病(Slowly Progressive ID2DM) ”。Lohmann 则称其为“成人缓慢起病的糖尿病(Slow Onset Diabetes in Adult ，SODA) ”。还有学者认为此类糖尿病为T1DM 和T2DM 间的过渡类型，其患者兼有T1DM(胰岛素缺乏和胰岛自身抗体) 和T2DM(胰岛素抵抗和肥胖) 的特点，故称其为“1. 5型糖尿病”。1990 年美国Baekkeskov 等首次证明ID2DM胰岛64 ku 抗原的本质是谷氨酸脱羧酶(GAD) ，并建立了GAD 抗体(GADA) 的免疫沉淀酶活性分析法。1993 年澳大利亚Tuomi 等对一组成年发病的NIDDM患者检测GADA ，发现有较高阳性率，并将此类糖尿病命名为“LADA”(Diabetes ， 1993 ， 42 : 3592362) 。2001 年，Pozzilli 则认为以“初诊时不需要胰岛素的自身免疫性糖尿病(Autoimmune diabetes not re2quiring insulin at diagnosis) ”来定义这一疾病更为确切，因为并非所有患者均隐匿起病，也并非仅限于成年人。但总的来说，目前“LADA”这一命名最为常用。最近，有学者建议在临床工作中以“AIDA(成人自身免疫性糖尿病， Autoimmune Diabetes in Adult) ”来替代“LADA”这一简称，而LADA 仅在科研中使用，以避免临床医师对“latent (隐匿性) ”一词产生误解。对于上述诊断术语，尚不能确定哪个是最合适的，将来“LADA”一词也可能成为历史。但不管怎样命名，他们的共同点即是胰岛自身抗体阳性(主要指GADA和ICA) ， 这也是学者们研究LADA 的重点之一。
一、诊断
1．诊断要点
1. 1 临床特点
1. 1. 1 起病年龄
LADA 的起病年龄从15～69 岁不等，其中以≥30 岁最为常见。事实上，儿童亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病，称为“年轻人隐匿性自身免疫糖尿病”(Latent Autoimmune Diabetes in the Young ， LADY) 。故从严格意义上讲，发病年龄的界定应前瞻性观察临床前期LADA 的自然病程为宜。
1. 1. 2 病程
在临床上分为两个阶段: (1) 非胰岛素依赖期:临床表现貌似T2DM，而发病6 个月内无酮症，血糖短期内可用饮食和(或) 口服降糖药控制。(2) 胰岛素依赖期:自起病后半年至数年后，出现胰岛β细胞功能进行性损伤，患者出现口服降糖药继发失效，最终依赖胰岛素治疗。LADA 从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一，平均为3～5 年。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS) 显示， < 45 岁组LADA 仅2 年就有50 %的患者需要胰岛素治疗，5 年后该比例升至100 %，而T2DM 组6 年后仅14 %的患者转为胰岛素治疗(Lancet ，1997 ，350 :128821293) 。笔者对16 例LADA 患者随访6 年的研究结果亦支持这一结果。
1. 1. 3 并发症
最早的研究提示， ICA 阳性的LA2DA 患者较T2DM对照组有较低的血压、血脂和低微量白蛋白尿并认为ICA 阳性是T2DM患者发生心血管并发症的保护因子。另一研究也显示，LADA 患者较T2DM患者有较低的血压和甘油三酯血症。Isomaa 等比较了长病程的LADA、T2DM和T1DM的并发症情况，发现LADA 患者较T2DM 患者有较高的高密度脂蛋白和较少的高血压，而视网膜病变、神经病变、微量白蛋白尿和冠心病的发生在3 组患者间却无差别。但是Lohmann 等则观察到LADA 患者的神经并发症及高血压均较T2DM 患者低。总的来说，LADA 患者较少合并代谢综合征，但微血管方面的并发症尚存争论。笔者对中国LADA 患者的观察亦显示，其高血压和血脂代谢紊乱的比例远低于T2DM。
1. 1. 4 体重指数(BMI)
既往多认为，LADA 患者较T2DM 患者消瘦,而与青少年TIDM 患者类似；且国内学者一度将BMI ≤25 kg/ m2 和< 21 kg/ m2 视为LADA 的诊断标准之一，笔者也曾将非肥胖纳入参考依据。但现在认为肥胖并非排除LADA 的依据。2004 年欧洲和北美的大规模调查研究亦发现，LADA患者的平均BMI 在超重甚至肥胖之列(BMI >25kg/m2) ，与T2DM 患者无显著性差异。推测可能系生活方式的改变而使肥胖者增多所致。
1. 1. 5 胰岛β细胞功能
LADA 患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，其胰岛素分泌水平明显低于相同病程的T2DM患者，这已是公认的事实。在既往的LADA诊断标准中，学者也曾将患者的空腹和刺激物刺激下的C 肽值作为诊断依据之一，新近提出的诊断标准中未再对C 肽值进行限定。LADA 患者胰岛β细胞功能随病程呈缓慢进行性减退，且具有异质性:大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭。笔者随访LADA 患者6 年的资料显示，空腹C 肽下降50 %以上者于随访第1.5 年为25% ， 第6 年达93.8 % ，而T2DM 组无此变化；LADA 患者空腹C肽平均每年下降15.8 % (4. 0 %～91. 0 %) ，其胰岛功能衰减速度为T2DM[5.2 % ( - 3.5 %～35.5 %) ]的3 倍；LADA 患者在随访中8/11 例发生胰岛β细胞功能衰竭，平均历时4.4 年(2.0～6.8 年) (中华内分泌代谢杂志，2003 ，19 :2632266) 。
1. 2 遗传易感基因
LADA 患者具有较高的IDDM易感基因频率， 如HLA-DR3/ DR4、BW54、DQB1 *0201/ 0302、DRB18032DQA1* 05012DQB1 * 0201 等。LADA 的HLA 表型与经典T1DM 并不完全相同，且具有种族特异性，在正常人群亦有一定分布。IDDM高危基因HLA2DQB1 * 0201/ 0302 的频率在携带高滴度GADA 的经典T1DM 患者中最高，在GADA 阳性的LADA 中次之，T2DM 中最低，提示该基因频率与GADA 滴度呈正相关；而保护型基因2DQB1 * 0602(3) 的频率在3 组中的分布恰与易感基因相反，提示LADA 易感性和保护性基因与经典T1DM 的差异与缓慢进展的胰岛自身免疫破坏有关(Diabetes ，1999 ，48 :1502157) 。笔者新近比较LADA (根据GADA 滴度分为LADA1 型和LADA2 型组，即GADA ≥0.3 者为LADA1型，GADA < 0.3 为LADA2型。LADA1型的临床表型接近于经典T1DM，而LADA2 型则更接近于T2DM)和经典T1DM 患者(分为青少年急性起病和成人急性起病组) 的HLA-DQ 易感基因和易感单倍体型，发现HLA-DQ 易感或保护性基因频率在青少年T1DM、成人T1DM、LADA1 型、LADA2 型呈现为一个连续的谱，LADA1 型与经典T1DM 患者的易感基因和易感单倍体型频率相似，且均高于正常对照，而保护性等位基因和单倍体型频率较正常人下降，而LADA2 型与正常组无差异。说明HLA-DQ 介导的胰岛β细胞自身免疫损害在LADA1 的发病中起重要作用，在LADA2 为次要作用。
除HLA外，尚有胰岛素基因的数目可变的串联重复序列(VNTR) 位点、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4) 基因外显子1G等位基因和主要组织相容性复合物Ⅰ类链相关的A 基因(MICA) 5 等位基因多态性与LADA 存在关联。总的来说，由于目前对LADA 易感基因的研究多局限于IDDM 相关基因，且与正常人部分重叠，故不能作为LADA 诊断的独立指标，仅起辅助作用。
1. 3 体液免疫标志
胰岛自身抗体阳性对LADA的诊断起决定作用。而LADA 作为一特殊类型的糖尿病，自身抗体参与的免疫反应与经典T1DM 不尽相同。首先，在自身免疫反应强度上，LADA 要弱于经典T1DM。其次，它的免疫破坏并非持续发展，而可能是处于发生—停止两种状态的动态转化中，导致β细胞的免疫损伤以迂曲、反复的方式进行。如LADA 自身抗体阳性率及平均滴度均低于典型T1DM，抗体又多以短暂、波动、低滴度等方式存在，从而反映β细胞损伤呈缓慢发展过程。
目前研究较多的有GADA、ICA、胰岛素自身抗体( IAA) 和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体( IA-2A) 。其中GADA 和ICA 是诊断LADA 的主要指标。而IAA 和IA-2A 在T2DM 中阳性率低，很少用于LADA 的筛查。多采用间接免疫荧光法检测ICA ，而该法由于抗原难于获得、操作复杂且难于标准化而致应用受限。相比之下， GADA 具有敏感性高、长期稳定存在、检测方便且易于标准化等特点，现已成为诊断LADA 的金标准。此外，更重要的是GADA 对LADA胰岛功能衰减的预测价值优于其他抗体。目前虽然联合检测4 种胰岛自身抗体可提高敏感性，但仍不能达到100% ，故积极探索其他胰岛自身抗体对LADA 的诊断价值，有利于合理的诊断策略的制定。笔者研究发现，羧基肽酶2H 抗体(CPH-Ab) 是诊断LADA 的新指标，与GADA 联合检测可提高诊断LADA 的敏感性。笔者进一步测定临床T2DM患者的GADA、CPH2Ab、IA-2A 和IAA 后，提出临床筛查LADA 的多种策略:若注重高敏感度的筛查，则联合多种抗体检测；如侧重高的效价比，则可先检测GADA ， 然后对GADA 阴性者进一步检测CPH-Ab ； 对于经济条件好的患者， 则可同时检测GADA 和CPH-Ab ，便于及时诊断和治疗。凡任一抗体阳性者均可诊断为LADA ，这一序贯或联合检测策略可显著提高LADA 的诊断效率。而IA-2A 和IAA 检测筛查LADA 的效益较低，可不予常规检测(中华内分泌代谢杂志，2005 ，21 :3272330) 。尚有一些存在争议的少见胰岛自身抗体，目前对LADA 诊断的价值不十分明确。此外，非胰岛β细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细胞抗体在LADA患者中的阳性检出率较高，但对LADA 的诊断无特异性。
1. 4 细胞免疫标志
LADA 是T 细胞介导的自身免疫性疾病。所以理论上说，要提高LADA 的诊断效率，采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应的方法要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平。现在越来越多的研究关注T 细胞免疫反应的变化及其检测。有研究经比较1B 型糖尿病、经典T1DM、LADA 和T2DM患者及健康对照的GAD 反应性CD4 +T 细胞，发现前三者分泌干扰素2γ的GAD反应性T 细胞数量均高于后两者，作者提出评价胰岛相关抗原性T 细胞反应将有助于自身免疫性糖尿病的诊断。所以，应对临床疑诊LADA 但又缺乏抗体证据的患者进一步行细胞免疫学方面的检测，以提高诊断的敏感性。近年，倾向于应用固相酶联免疫斑点( ELISPOT) 技术来检测外周血单个核细胞(PBMC) 分泌的细胞因子，此为探讨T 细胞免疫反应的另一途径。ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到T1DM 患者体内的GAD 反应性T 细胞(DiabetesCare ，2002 ，25 :139021397) 。所以ELISPOT 联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA 的诊断效率。
1. 5 组织病理学
胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，动物实验显示它可在临床发病前出现。日本曾报道一例老年LADA 女性患者的胰岛炎情况，再次有力地证实了LADA 属于T1DM。现在有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在，以达到早期诊断LADA 的目的。
2．不同LADA 诊断标准的比较
LADA 目前尚无统一的诊断标准。
2. 1 国内LADA 的诊断标准
1997 年，潘孝仁首先提出的LADA 诊断要点：(1) 20～45 岁发病，BMI ≤25 kg/m2 ，空腹血糖≥16.5 mmol/L。(2) 空腹血C 肽≤0.4 nmol/ L ，早晨空腹100g 馒头餐后1 h 或2h C肽≤0.8nmol/ L。(3) GADA 阳性。(4) HLA-DQβ1链第57 位点为非天门冬氨酸纯合子(易感基因) 。其中(1) 是诊断基本点，加上(2) 、(3) 、(4) 任何一点就可考虑诊断LADA (中华内科杂志，1997 ，36 :159-164) 。1998年，笔者综合提出LADA 早期诊断依据
1) 发病年龄> 15 岁而发病6个月内无酮症发生。(2) 发病时非肥胖。(3) 伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体。(4) 具有T1DM易感基因。(5) 胰岛β细胞自身抗体[ GAD、ICA 和(或) IAA 等]阳性。(6) 排除线粒体基因突变糖尿病及青少年发病型成人糖尿(MODY) 。具备第(1) 点加上(2) 、(3) 、(4)点中任何一点则疑诊，具备(1) 、(5) 、(6) 3 点可确诊(中华内分泌代谢杂志，1998 ，14 :122) 。2001 年，池莲祥等提出的诊断标准为: (1) 胰岛β细胞自身抗体( ICA、IAA、GADA、IA22A) 一种或以上阳性。(2) 胰升糖素刺激后血清C 肽< 0.6 nmol/ L。(3) 体型消瘦，BMI < 21kg/m2 ，6个月内非胰岛素治疗无酮症倾向。(4) 伴甲状腺或胃壁细胞等自身抗体。(5) 20 岁以上，多在35 岁以上发病。(6) 排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。其中(1) 、(2) 项最为重要。具备(1) 、(2) 、(4) 及( 6)4 项可诊断为LADA。如仅具备第(2)～(5) 项的1 项加其他项则可临床拟诊为LADA ，可按LADA 处理(中华医学杂志，2001 ，81 :9552957) 。潘孝仁等的诊断标准将抗体类型、发病年龄、BMI、胰岛功能和基因表型等限制在较窄的范围内，虽然诊断的特异性较高，但在一定程度可能漏诊部分患者(如LADA2 型患者和处于非胰岛素依赖阶段患者) 。池莲祥等增加了诊断的抗体数目，可提高LADA 诊断的敏感性。线粒体基因突变糖尿病的临床特征类似LADA ，且ICA 或GADA 亦可阳性，故提出要加以鉴别和排除。但该诊断标准将患者BMI、胰岛功能等定义在较低水平，故诊断效率偏低。笔者将起病年龄划为≥15 岁，是基于国际上有分别将< 15 岁及≥15 岁起病的IDDM称为儿童起病型及成年起病型IDDM的惯例，且利于早期发现更多的病例；提出发病后至少6 个月内无酮症发生，是为了与成年急性起病的经典T1DM区别。本标准未将BMI、临床症状及胰岛β细胞功能纳入，适于LADA的非胰岛素依赖性阶段及胰岛素依赖阶段的诊断，避免遗漏某些患者。所以，原则上笔者建议对所有糖尿病患者均行胰岛自身抗体检测，以早期正确分型。
2. 2 国外LADA 的诊断标准
国外大多数研究对LADA 的诊断常基于以下3 条标准: (1) 成年人起病。(2) 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。(3)胰岛自身抗体阳性。胰岛自身抗体作为β细胞自身免疫的标志物，可区分LADA 与T2DM；而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典T1DM鉴别。新近，国际糖尿病免疫学会( IDS) 试图将LADA的诊断标准化，其建议为: (1) ≥30 岁起病。(2) 至少一种胰岛自身抗体阳性( ICAs 和GADA、IA-2A 和IAA) 。(3) 诊断糖尿病后至少6 个月不需要胰岛素治疗(Diabetologia ，2005 ，48 :220622212) 。目前笔者倾向应用该标准诊断LADA。
二、治疗
尽管LADA约占临床初诊T2DM的10%～15%，但目前尚不清楚哪种治疗措施对LADA患者最为有益。相对于2型糖尿病患者来说，LADA的高血糖是一个更强的心血管疾病的危险因素。因而控制血糖以延缓并发症的发生是重要的，同时要保护残存的胰岛β细胞功能，因为对1型糖尿病患者的研究证明，有C肽分泌功能的患者发生微血管并发症的频率较低。目前对LADA进行干预的临床试验很少，因此在临床上对LADA的治疗尚无统一方案。多数医生对LADA仍采取与治疗2型糖尿病一样的措施，但各类降糖药物对LADA患者的胰岛功能和预后可能产生不同的影响。
1． 胰岛素
患者分别使用胰岛素和磺脲类药物，比较二者对C肽分泌的影响，结果表明，经胰岛素治疗的患者要比用磺脲类药物治疗的患者维持较高的β细胞在LADA患者中，β细胞的破坏是缓慢进展的。早期的胰岛素治疗可能保护β细胞功能。其原理是使β细胞得到休息和减少胰岛素产物相关抗原的暴露，使β细胞表面抗原表达减少，从而改变自身免疫过程，保护β细胞免于免疫性破坏。Kobayashi将2组LADA功能。2003年报道了多中心研究的随访结果，小剂量胰岛素能有效防止LADA患者的β细胞的功能衰竭。并建议对于GAD-Ab高滴度的LADA患者避免使用磺脲类药物，而代之以胰岛素治疗。较早使用胰岛素治疗，可改善患者的生活质量，保存β细胞的功能，也能减少慢性微血管并发症的风险。尽管如此，有些患者不愿意接受胰岛素注射，尤其当他们最初的血糖水平只是轻度增高时。对于那些有2型糖尿病临床特征的GAD-Ab阳性患者，在诊断糖尿病后的早期，胰岛素的使用就受到了限制。最近报道了吸入式胰岛素应用于1型糖尿病患者，在LADA患者中使用也将是一个可能的选择。
2． 二甲双
二甲双胍被广泛地用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，它不刺激胰岛素的分泌，也不会引起体重的增加，因具有此特征而适用于典型的肥胖2型糖尿病患者，也用于非肥胖的2型糖尿病患者。二甲双胍对自身免疫性糖尿病模型NOD鼠胰岛细胞破坏的病理过程。然而，对于那些仅靠饮食治疗而无法有效控制血糖的患者，如能使用二甲双胍控制好血糖，有可能保护β细胞免于受持续高血糖刺激。但问题是对于有胰岛素依赖倾向的患者来说，使用二甲双胍有产生乳酸酸中毒的危险。
3． 噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类药物的使用可能有益于LADA患者。这类口服降糖药对外周胰岛素作用有着主要的影响，对保留内源性胰岛素分泌储备有潜在作用。在许多的研究模型中，糖代谢的改善，都伴随着循环胰岛素浓度的减少。研究表明，噻唑烷二酮类药物能增加胰岛素的合成和胰岛细胞胰岛素的含量，也能改善胰岛的分泌效应。除降糖外，曲格列酮已显示具有抗炎作用，例如减少肿瘤坏死因子-α和γ-干扰素。这能解释为什么在实验动物NOD鼠中，曲格列酮能阻止糖尿病的发展。罗格列酮也具有同样的减少自身免疫性糖尿病发生率的效应。Beales等认为，罗格列酮和曲格列酮减少NOD鼠发病率的机制，可能抑制了促炎症因子-细胞因子和代谢蛋白酶的产生。我们的研究表明，罗格列酮与胰岛素合用有助于保护LADA患者的胰岛β细胞功能。这类新药不是通过直接刺激胰岛素分泌的机制达到血糖控制，从理论上可能是治疗LADA患者高血糖的最适合的药物。
4． 磺脲类
目前认为，LADA患者不宜采用磺脲类药物治疗。磺脲类药物通过增强与胰岛C细胞膜上的ATP依赖性的K+离子通道的结合而刺激胰岛素的分泌，是治疗2型糖尿病的较好的一线药物。磺脲类药物所介导的胰岛素分泌，可导致具有抗原属性的胰岛素相关分泌颗粒释放，LADA患者中活化的细胞免疫应答被磺脲类药物所放大，从而可能加速β细胞自身免疫破坏，促使LADA患者的胰岛β细胞功能衰竭。
5． 其他
免疫疫苗是近年研究的热点。研究发现，谷氨酸脱羧酶（GAD）与1型糖尿病关系密切，含相关载体、免疫佐剂的GAD基因疫苗能有效减轻胰岛素，预防和延缓NOD鼠1型糖尿病的发生。其机制可能为GAD65致外周GAD65特异性免疫调节T细胞分化，使免疫反应由Th1型向Th2型细胞因子，而Th1细胞在免疫调节性T细胞作用下处于克隆排除或克隆不应答状态，进而抑制糖尿病的进展。免疫疫苗治疗的2期试验表明，热休克蛋白肽段P277治疗新发1型糖尿病患者，可保护β细胞功能。该措施将可能适用于LADA患者的β细胞功能保护。另一方面，在LADA患者中，与病情相关的胰岛素低抗也应做相应处理。另外可尝试的措施有免疫抑制剂如小剂量雷公藤多甙；维生素D调节免疫等。这些措施尚不够成熟，需进一步积累经验。干细胞治疗和胰岛移植等技术还有许多问题需要解决。
总之，LADA作为一种貌似2型糖尿病的自身免疫性糖尿病，关键在于对其正确的早期诊断和早期治疗，尽可能保护残存β细胞的功能，小剂量胰岛素注射是目前公认的治疗。随着科学技术的发展，相信会有更多成熟的治疗措施出现，从而为LADA的治疗提供更好的选择。
