胰腺癌的发病与诊治

首都医科大学附属北京朝阳医院消化内科     秦雅婧 李光 郝建宇
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    胰腺癌的病因

     既往研究已证实,吸烟和饮酒的联合作用与胰腺癌早年发病相关。在不饮酒患者中,吸烟对发病年龄的影响呈显著的剂量依赖相关,即吸烟越多,发病年龄越小。然而,吸烟者如同时少量饮酒(饮酒量<39 g/d),饮酒则可能具有保护性作用。对于戒烟、戒酒超过10年者,早年发生胰腺癌的危险减少,与不吸烟饮酒者的发病年龄相似。

     Zolotarevsky等的研究首次证实了吸烟和饮酒对胰腺癌发病年龄呈剂量依赖性的影响,提示吸烟和饮酒在疾病发展中的重要作用。

     主胰管的扩张和胰腺囊肿是胰腺导管腺癌的高危因素,对高危人群进行周期性检查,能够提高胰腺癌的早期诊断率,并能改善长期生存率。

   

    胰腺癌的诊断

     在普通恶性肿瘤中,胰腺癌的病死率很高,癌变早期难以检测是其原因之一。Takayama的研究证实,REG4是特殊的胰腺癌标记物。研究者通过检测REG4可区别胰腺癌患者和健康对照人群。

     Hammel等分析了在两个连续时段内209例患者的胰腺导管内乳头状黏液瘤(IPMN)误诊率,评价经验因素及胰腺磁共振成像(MRI)检查的有效性。结果表明,随着胰腺癌变的发展,IPMN患者的误诊率逐渐减少,而有创性检查的应用也随之减少。Hammel等认为,MRI能够安全替代逆行胰胆管造影(ERCP)在诊断中的作用。

     Sahani在研究中分析了多排CT(MDCT)及18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射体层成像(FDG-PET)检查评价胰腺损伤特征和预测恶性肿瘤的作用。结果显示,MDCT区分黏膜或非黏膜损伤的准确率是81%,能够可靠评价胰腺黏膜损伤,并预测恶性肿瘤的发生,而FDG-PET是CT的有效补充。

     Maire等研究了超声内镜下细针穿刺(EUS-FNA)抽吸物的肿瘤标记物对胰腺导管内乳头状瘤的诊断作用。结果显示,导管内癌胚抗原(CEA)和CA72-4的测定,为手术前评估IPMN是否恶变提供了很好的阴性预测指标,并能够帮助医生判断CEA和CA 72-4水平较低者的治疗性决策,尤其可以避免不必要的外科手术。80%~95%胰腺癌组织中能够检测到单个碱基突变的k-ras基因。EUS-FNA对固体胰腺癌诊断的准确率是81%~85%。

     Bournet等通过多中心的大型研究发现,对EUS-FNA取材的细胞标本进行k-ras突变分析,能够减少单独EUS-FNA分析(细胞学或组织学)的假阴性,从而改进胰腺癌的诊断。

     在各种癌症的诊断中,甲基化基因的检测具有意义。Baek分析了胰腺癌患者血浆中的甲基化基因,研究结果表明,检测血浆中异常甲基化基因水平,有利于胰腺癌与正常组织的鉴别诊断。然而,为了鉴别胰腺癌和慢性胰腺炎,则需要检测胰腺癌中更特殊的甲基化基因,如p16。

     Kurtz等的研究显示,在健康的家族性结肠息肉病(FPC)家族成员中,用磁共振胰胆管造影(MRCP)、CT及EUS筛查能检测到早期、症状不典型的胰腺组织新生物(主要为IPMNs)。研究者推测IPMNs可能是FPC患者共同的胰腺癌癌前病变。

   

    胰腺癌的治疗

     Sequeiros等的研究中,应用EUS-FNA可获得的胰腺癌患者细胞标本可提供有活力的肿瘤细胞,培养该细胞并进行细胞遗传学和免疫组化分析。这种方法有助于识别胰腺肿物的特殊染色体核型,也为胰腺癌治疗提供了新的思路。

     Fu将12例胰腺癌患者和15名正常人对照研究,结果显示,胰腺癌患者的血清中含有对特异性胰腺癌抗原IgE和IgG的抗体,并与正常人群的显著不同。研究提示,IgE、IgG和抗胰腺癌抗体可能起到了体液监测和肿瘤控制的作用,并在该疾病的免疫应答中起着重要作用。

     鞣花酸(ellagic acid)能够刺激细胞凋亡的经典线粒体途径。Edderkaoui等的研究证实,ellagic acid一方面能显著减少MIA PaCa-2和PANC-1细胞中核转录因子(NF)-κB的结合活性,另一方面可通过转录抑制因子(IκB)抑制剂抑制NF-κB活性,从而显著刺激MIA PaCa-2的凋亡。研究提示,ellagic acid通过抑制NF-kB来调节胰腺癌细胞的增殖和凋亡,这也提示了胰腺癌治疗的潜在新型治疗药物的开发方向。

   

    胰腺癌的预后

     Pannala等学者的研究纳入41例小胰腺癌患者,评价其长期生存率及预后预测指标,结果显示,直径小于2 cm的胰腺癌提示为早期癌,与巨大癌组织相比,前者外科手术后预后较好。同时,研究者发现,早期阶段检测到的小胰腺癌往往分化良好,已有局部淋巴结转移的早期癌患者,其生存率显著高于巨大癌。预测胰腺癌生存率的唯一因素是肿瘤的分化程度。

     全身炎症反应水平可作为能切除的胰腺癌的预后因素,Logue等对此指标进行了前瞻性的评估。研究结果显示,C反应蛋白(CRP)可作为能切除的胰腺癌的预后指标,术前升高的CRP为预后不良的提示。血清白介素(IL)-6水平升高,亦提示预后不良,且CRP和IL-6之间显著相关(相关系数为0.46)。这项研究提示,胰腺癌的不良预后与固有免疫反应失调相关。

     Pannala等通过大量的胰腺癌病例对照研究,确定了糖尿病发病和空腹血糖受损(IFG)的情况,评估了2年内新发糖尿病的比例,并研究了胰腺癌患者的糖尿病特征。胰腺癌是可导致糖尿病发生的疾病状态,仅14%胰腺癌患者的血糖水平正常,50%患者患有糖尿病(不能用发病前后体质指数变化及糖尿病家族史解释)。在胰腺癌患者中,约75%的糖尿病是新发的。胰腺癌患者中的糖尿病高发病率及其与胰腺癌的相关性,均提示糖尿病是胰腺癌发展的后果之一。

   

    胰腺导管内乳头状黏液瘤

     IPMN的组织学分型包括G-IPMN、I-IPMN、P-IPMN和O-IPMN等4种亚型。Kenudson等学者分析157例手术病例,每种亚型IPMN均有独特的临床特征。患者年龄、发病部位、浸润部分的形态均提示,I-IPMN和O-IPMN有着不同的生长过程,而不是从G-IPMN发展而来的。

     在临床实践中,越来越多的IPMN得到确诊,并有文献报告,45%IPMN是恶性的,应当选择手术切除。Haddad等的研究证实了,先前用来预测IPMN恶变的指标是可靠的,同时意外的发现年龄与疾病进展呈负相关,这需要更深入的研究。

     Ito等的研究纳入在Aichi癌症中心从1971年到2005年185例诊断为IPMN的患者,分析患者进行了保守治疗后的长期随访结果。研究显示,IPMN是缓慢进展的肿瘤,对非手术患者进行影像学随访安全可行。壁内瘤直径>10 mm为恶性肿瘤的预兆,是进行手术切除的适应证。

     Baumgaertner 对178例IPMN患者及365名年龄性别匹配的对照个体进行对照研究。研究显示,与普通人群相比,IPMN患者的胰腺外肿瘤的发生率较高,胰腺外肿瘤的发生和IPMN的组织学分级不相关。

     根据2006年相关国际指南,IPMN组织中出现壁内瘤、主胰管扩张大于10 mm、囊性损伤的直径大于30 mm等,均为预测恶性肿瘤的特征性指标,提示可行手术切除。Tada随访了395例IPMN患者,观察胰腺癌进展,结果证明该指南有利于恶变IPMN的初次诊断,但并不能预测随访中导管癌的进展。对没有手术切除指征的患者进行随访时,由于导管癌可以发生在胰腺组织的各个部位,应对整个胰腺进行全面的影像学检查。