噻唑烷二酮类药物(TZDs)是胰岛素增敏剂,是近年来2型糖尿病治疗领域涌现出的新军。从EASD年会到IDF年会,DREAM、ADOPT等有关TZD类药物的国际多中心大样本研究结果相继涌现,人们从这些研究中获得了新的理念,并开始进行新的思考。2007年3月10日,由葛兰素史克公司主办的华夏糖尿病峰会在上海举行,与会专家围绕“早期干预、持久达标、循证前进”这个主题展开了热烈讨论。大会还邀请到ADOPT研究的主要研究者之一,加拿大多伦多大学Bernard Zinman教授以及潘长玉教授、纪立农教授、杨文英教授等国内知名专家作了报告。为使广大读者全面了解此次会议的精彩内容,我们将分两次将此次会议的亮点呈现给大家,下面便是第一部分内容。

   
    CODIC-1研究:进一步阐明我国指南与实践的差距

     中国人民解放军总医院潘长玉教授在会上指出,国际上有很多有关糖尿病卫生经济学的研究,但我国在这方面仍是空白。为评价2型糖尿病给我国部分大城市带来的经济负担,国内有十余位专家参与进行了CODIC-1研究,调查了11个城市中共1千余例2型糖尿病患者的血糖水平、并发症、治疗及费用情况。结果显示,我国2型糖尿病患者的并发症发生率随病程的延长而显著增加,心绞痛(12%)、一过性脑缺血(TIA,14.8%)等心脑血管疾病以及视网膜病变(21.7%)和糖尿病肾病(7.4%)等微血管病变在这个人群中相当常见。在住院患者中,有并发症和无并发症的2型糖尿病患者平均花费分别为1.65万元和0.49万元。在治病所需直接治疗费中,80%以上被用于治疗糖尿病并发症。因此,糖尿病及其并发症会给患者和其家庭,乃至全社会均带来沉重负担。

     使血糖持续达标对减少糖尿病相关并发症非常重要,而糖化血红蛋白(HbA1C)水平可很好地反映糖尿病患者的血糖控制状况,因此,美国糖尿病学会(ADA)、国际糖尿病联盟(IDF)等诸多糖尿病学会均制定了严格的HbA1C控制标准(多低于6.5%)。为达到此目标,多需要采取强化降糖治疗,即便如此,仍不能使所有患者的HbA1C达标。Steno-2研究除证实了上述结果外还证明,HbA1C的达标远较血脂和血压的达标更困难。CODIC-1研究表明,我国75%的2型糖尿病患者HbA1C不达标(见图),且现在临床常用的口服降糖药治疗方案(包括单用二甲双胍、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂以及这些药物的组合治疗方案)均难以使空腹血糖(FPG)和HbA1C完全达标。

噻唑烷二酮类药物(TZDs)是胰岛素增敏剂,是近年来2型糖尿病治疗领域涌现出的新军。从EASD年会到IDF年会,DREAM、ADOPT等有关TZD类药物的国际多中心大样本研究结果相继涌现,人们从这些研究中获得了新的理念,并开始进行新的思考。2007年3月10日,由葛兰素史克公司主办的华夏糖尿病峰会在上海举行,与会专家围绕“早期干预、持久达标、循证前进”这个主题展开了热烈讨论。大会还邀请到ADOPT研究的主要研究者之一、加拿大多伦多大学Bernard Zinman教授以及潘长玉教授、纪立农教授、杨文英教授等国内知名专家作了报告。在2007年4月19日的第C11版,我们已将会议的部分精彩内容向读者做了介绍,以下便将其余会议亮点呈现给读者。

   
    从ADOPT研究理解临床2型糖尿病的治疗

     卫生部中日友好医院杨文英教授在会上指出,TZDs为胰岛素增敏剂,这类药物可增加患者对胰岛素的敏感性,且其预防或延缓糖尿病发病的疗效在目前临床所用的药物中是最佳的,此外,这类药物还可直接保护β细胞的功能。为比较TZDs类药物与传统口服降糖药预防或延缓2型糖尿病的疗效,美国华盛顿大学的 Kahn等进行了一项多中心双盲随机对照试验——ADOPT研究。

     ADOPT研究所有参试患者均为未经治疗的新确诊2型糖尿病患者,在为期4周的生活方式调整(导入期)后,参试者被随机分入马来酸罗格列酮(文迪雅)组 (n=1456)、二甲双胍组(n=1454)和格列本脲组(n=1441)。研究主要终点为治疗失效[单药最大剂量治疗6周后,空腹血糖(FPG) >180 mg/dl]。

     ADOPT研究的入组患者中,仅3~4%的患者糖尿病病程>2年,各组患者高血压患病率均在50%左右,平均HbA1C为7.4%,BMI达32 kg/m2左右。随访4~6年后的结果表明,与二甲双胍或格列本脲相比,马来酸罗格列酮可使单药治疗失败率分别降低32%和63%(图1)。长期药物治疗后,2型糖尿病患者的血糖会出现反弹,在这方面,马来酸罗格列酮的疗效也优于二甲双胍,更优于格列本脲。经亚组分析可知,在<50岁或腰围<110 cm的患者中,马来酸罗格列酮的疗效与二甲双胍相当,但>50岁或腰围>110 cm的患者中,马来酸罗格列酮的疗效显著较好。在各亚组中,马来酸罗格列酮的疗效均优于格列本脲。因此,对肥胖的新发2型糖尿病患者而言,胰岛素增敏剂马来酸罗格列酮的疗效显著优于促胰岛素分泌剂格列本脲,也优于二甲双胍。

     糖尿病长期控制情况也是研究者关注的重点。格列本脲组患者第1年空腹血糖水平降低幅度最大,但第2年后血糖水平显著升高。在研究第4年时,马来酸罗格列酮组患者平均FPG水平较二甲双胍组低9.8 mg/dl,较格列本脲组低17.4 mg/dl。3组患者HbA1C水平的情况也与FPG变化趋势相近。马来酸罗格列酮组患者HbA1C水平<7%的时间长达60个月,而二甲双胍组仅有45个月,格列本脲组则仅有33个月(图2)。因此,在肥胖的新发2型糖尿病患者中,胰岛素增敏剂马来酸罗格列酮的疗效显著优于促胰岛素分泌剂格列本脲,也优于二甲双胍。此外,虽然2型糖尿病患者的β细胞功能都是不断减退的,但马来酸罗格列酮组、二甲双胍组和格列本脲组患者每年β细胞功能的下降斜率分别为2.1%、3.1%和6.1%。因此,在保护β细胞功能方面,胰岛素增敏剂的疗效也优于促分泌剂(图 3)。

     在患者体重方面,马来酸罗格列酮组患者体重增长虽最显著,但经深入分析可知,马来酸罗格列酮组患者的体重增长多因臀围增长所致,而腰围增长并不显著。在其他安全性方面,3个组的总体死亡率和各类不良事件发生情况均相当。格列本脲组、二甲双胍组和马来酸罗格列酮组的严重血管不良事件发生率分别为1.8%, 3.2%和3.4%,马来酸罗格列酮组略高,但3个组致命性及非致命性心梗、卒中和外周血管病的发生率均相当,马来酸罗格列酮组和二甲双胍组充血性心衰的发生率为0.8%,而格列本脲组仅为0.2%。值得注意的是,心脏病学专家在揭盲后对充血性心衰发生率进行复证时发现,尽管马来酸罗格列酮组和二甲双胍组充血性心衰发生率仍较高,但不具统计学意义。

     另外,马来酸罗格列酮组、二甲双胍组和格列本脲组女性患者骨折的发生率则分别为9.3%、5.1%和3.5%,这种差异主要因上、下肢骨折发生率的差异所致,但3组患者在常见骨质疏松性骨折的好发部位,如髋部和脊柱骨折的发生率相当。值得注意的是,马来酸罗格列酮对肝功能的影响小于二甲双胍和优降糖。

     由ADOPT研究可知,2型糖尿病患者高血糖状态的进行性恶化是可以缓解的,马来酸罗格列酮对胰岛素抵抗和β细胞功能均可产生积极影响,因此马来酸罗格列酮延缓高血糖状态恶化的疗效优于现在临床常用的二甲双胍和格列本脲,当然临床应用时仍应结合各类药品的费用—效益比进行选择。