氧化应激在糖尿病发病机制中的作用

现有大量证据表明,能量摄入过多造成的代谢底物增加是引起糖尿病发生的主要决定因素。高血糖和高游离脂肪酸(FFA)刺激的后果是高活性反应分子——活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多,从而启动了氧化应激机制(高活性反应分子产生和抗氧化作用之间长期失衡而引起组织损伤)。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、脂类,还可作为功能性分子信号,激活细胞内多种应激敏感信号通路,这些信号通路与胰岛素抵抗和β细胞功能受损密切相关。

   

    氧化应激和胰岛素抵抗

     胰岛素抵抗可以先于糖尿病发生,在其作用下,疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗增强、胰岛素代偿性分泌减少或二者共同出现时,疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展,血糖开始升高。高血糖和高FFA共同导致ROS大量生成和氧化应激,也激活应激敏感信号途径,从而又加重胰岛素抵抗,临床上表现为糖尿病持续进展与恶化。体外研究显示,ROS和氧化应激可引起多种丝氨酸激酶激活的级联反应。中国仓鼠卵细胞内,氧化应激可激活c-Jun氨基端激酶/应激活化蛋白激酶(JNK/SAPK),使胰岛素受体(IR)及其底物IRS-1、IRS-2丝氨酸磷酸化增强,IRS-1酪氨酸磷酸化减弱,导致胰岛素作用减弱。

     最近的抗氧化剂改善血糖控制试验也证实,ROS和氧化应激会引起胰岛素抵抗。例如,抗氧化剂α-硫辛酸(LA)、维生素E、维生素C或谷胱甘肽等可增强2型糖尿病动物模型或患者的胰岛素敏感性。正糖—高胰岛素钳夹试验证实,LA能使胰岛素敏感性增强20%~25%,效果与二甲双胍和罗格列酮相当。2型糖尿病患者口服LA控释片6周后,血浆果糖胺水平降低,LA非控释剂也能改善血糖控制。不过,目前尚未发现LA作用位点。另外,有数项研究报告,体外高浓度(2.5 mmol/L)LA对葡萄糖转运子(GLUT4)有直接刺激作用,但该浓度是体内作用浓度的10~100倍,应慎重评价这些结果。

   

    氧化应激与β细胞功能障碍

     氧化应激的另一个靶点是β细胞。β细胞内淬灭自由基的酶类(过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶等)水平较低,因此对ROS和RNS较敏感。

     研究表明,线粒体代谢产生的氧化应激产物与β细胞分泌功能损害关系密切。在过氧化氢(H2O2)产生的氧化应激短期作用下,β细胞的细胞周期蛋白(cyclin)依赖激酶p21生成增加,胰岛素mRNA、胞质三磷酸腺苷(ATP)及胞质和线粒体内钙流量减少,葡萄糖或甲基琥珀酸刺激的胰岛素分泌在30分钟内被抑制,而对钾离子的反应则保持正常。当胰岛暴露于脂质过氧化产物时,也会出现葡萄糖氧化抑制和胰岛素分泌减少。反之,N-乙酰半胱氨酸(NAC)、氨基胍、锌等抗氧化剂能保护β细胞不受毒性产物和糖基化终产物损害,并抑制核因子NF-κB活化。在胰岛或转基因小鼠中,抗氧化酶过度表达可阻止许多上述有害效应。

   

    展望抗氧化应激治疗前景

     氧化应激信号通路激活会导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损,因此氧化应激不仅构成糖尿病晚期并发症发病机制,而且也参与了2型糖尿病发病过程。研究氧化应激作用机制,不仅能发现新的糖尿病并发症治疗药物作用靶点,而且能提供糖尿病预防和新药研发新思路。

     抗氧化剂研发已经引起人们极大兴趣。目前,维生素E、LA及NAC只在小型临床研究中显示出治疗作用,数项评价维生素E对心血管转归影响的前瞻性临床研究结果令人失望。但是,这并不能否定抗氧化应激治疗的前途。将来,一方面需要改进经典抗氧化剂分子结构和剂型,研发新抗氧化剂,另一方面更需要对不同抗氧化剂进行长期、大规模前瞻性临床试验,以验证其预防糖尿病、治疗并发症的作用。