默克公司治疗糖尿病新型复合药将获批上市
来源: 中国医药技术经济网,北京玄卓有机合成研究所 更新：2007-03-30 点击：96次
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2007年3月30日，美国FDA将决定是否批准默克公司（NYSE:MRK）治疗II型糖尿病的新型复合药Janumet上市。Janumet 是默克公司的新药Januvia和通用名药metformin的复合药，为口服制剂，可有效降低II型糖尿病患者的血糖水平，预计将为Januvia增加数以千万计美元的年销售额。Januvia在2006年10月获批在美国上市，有可能很快成为“重磅炸弹”药品。分析家预计Januvia联合销售额到2010年将达到20亿美元，即将获批的复合药Janumet将占总销售额的35%。美国治疗糖尿病的药物市场约200亿美元。近几年，制药公司注重开发包括不同作用机制的两种药的复合药，一是疗效确比单药好；二是保护专利过期的品牌药有效对抗仿制药的竞争（详见本栏目3月23日的文章“魔高一尺道高一丈品牌药智斗仿制药”；三是显示了新药开发线、尤其是原创新药的贫乏。默克（NYSE:MRK）在2007年3月29日的股价上涨1.67%收盘于43.95美元/股
美国食品药品管理局核准JANUVIA治疗2型糖尿病
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一：metformin（二甲双胍）
二：Januvia名词解释： 根据美国商业新闻社 (Business Wire)报导，总部位於美国新泽西州白宫站的默克公司(Merck &； Co., Inc.，在美国以外称默沙东公司)今天宣布，美国食品药品管理局(FDA)已批准JANUVIA(TM)(磷酸西他列汀，sitagliptinphosphate)，该药成为美国市场迄今为止仅有的用於治疗2型糖尿病的二基-4(DPP-4)抑制剂类药物。
根据审批结果，JANUVIA可用作单一治疗药物，也可用作其他两种口服降糖药的辅助药物，当2型糖尿病患者节食或锻炼不足时，该药能够更好地控制患者体内的血糖(葡萄糖)水准。JANUVIA推荐剂量为，每日服用一次，每次100毫克。JANUVIA不适合1型糖尿病患者服用，也不可用於治疗糖尿病酮症酸中毒，该药对这两种疾病无效。
JANUVIA可增强自然肌体系统，从而显着降低血糖
JANUVIA属於创新型处方药物——二基-4(DPP-4)抑制剂的一种，能够更好地控制2型糖尿病患者体内血糖水准。JANUVIA能够增强一种称为肠降血糖素系统的自然肌体系统，该系统能够影响胰腺的β细胞和α细胞，有助於调节葡萄糖。因β细胞功能紊乱造成胰岛素减少，引起血糖升高；或因α细胞和β细胞功能紊乱造成肝脏葡萄糖合成失控，进而引发血糖升高——这时JANUVIA才会通过二基-4抑制剂产生药效。
波士顿哈佛医学院加斯林糖尿病中心临床研究主任、医学教授、医学博士Edward S. Horton说，“对於那些无法通过生活方式的改变，如健康饮食或加强锻炼，来有效控制疾病的2型糖尿病患者，或者需要药物来控制疾病的患者，这个新产品能够帮助他们调节血糖水准。”
默克公司总裁兼首席执行官Richard T. Clark说，“JANUVIA显示了默克公司对糖尿病领域的投入，显示了我们为那些积极治疗2型糖尿病的患者和医生所带来的益处。JANUVIA获得批准，这清楚地说明，默克公司致力於开发创新疗法，要让人人都更健康。”
JANUVIA副作用总体发生率与安慰剂水准相当
临床试验显示，JANUVIA副作用总体发生率与安慰剂的水准相当。根据临床报告，JANUVIA最常见的副作用(大於等於5％，高於安慰剂)为鼻塞、流涕、喉痛、上呼吸道感染和头痛。
JANUVIA用於单药治疗可大幅降低糖化血红蛋白(HbA1c)(1)
在两项安慰剂控制的双盲(受试者和研究者事先均不知情)研究中，实验开始时，患者糖化血红蛋白(HbA1c)水准略高或较高(平均水准为8％；受试者HbA1c水准位於7％到10％之间)，一组参加24周的研究(样本数n=473)，一组参加18周的研究(样本数n=296)；与使用安慰剂相比，日服JANUVIA 100毫克(每日一次)，患者糖化血红蛋白水准的均数差非常明显，分别为-0.8％和-0.6％(显着性水准p小於0.001)。和治疗2型糖尿病的药剂试验的典型情况一样，在JANUVIA的作用下，糖化血红蛋白降低，其平均幅度看起来和患者的糖化血红蛋白基准水准有关。对两项单药治疗研究进行汇总分析，从预先设定的小组的情况可以看出，当患者根据初始糖化血红蛋白水准划分为略高的糖化血红蛋白水准(小於8％，样本数n=411)，较高的糖化血红蛋白水准(大於或等於8％小於9％，样本数n=239)和最高的糖化血红蛋白水准(大於或等於9％，样本数n=119)三类时，与使用安慰剂相比，18周後，各组的糖化血红蛋白均数差分别为-0.6％，-0.7％和-1.4％(治疗过程中，小组相互影响的显着性水准p小於0.001)。
JANUVIA与二甲双胍或唑烷二酮共同服用时疗效显着，能够产生互补效应
三种关键的缺陷能够导致葡萄糖失控：因β细胞功能紊乱导致胰岛素分泌减少，因α细胞和β细胞功能紊乱导致肝脏合成葡萄糖的功能失控——JANUVIA能够应对其中两种缺陷。当胰岛素致敏物质——二甲双胍或?格列酮(pioglitazone，? 唑烷二酮的一种)中加入JANUVIA时，胰岛素抵抗、beta细胞功能紊乱(胰岛素分泌减少)和α细胞功能紊乱(肝脏无限制合成葡萄糖)这三种2型糖尿病的关键缺陷就能解决了。
一些2型糖尿病患者如果只服用二甲双胍或? 格列酮一时无法控制病情，我们对这些患者进行了为期24周的单独研究，结果发现，每天服用一次JANUVIA(每次100毫克)能够产生互补效应。与安慰剂相比，使用JANUVIA，糖化血红蛋白水准的均数差非常显着：在二甲双胍辅助治疗研究和? 格列酮辅助治疗研究中均为-0.7％(显着性水准p均小於0.001)。在上述两项辅助研究中，使用JANUVIA之後，糖化血红蛋白水准的平均数从8.0％(二甲双胍)和8.1％(? 格列酮)的基准平均水准分别降低了0.7％和0.9％。
使用JANUVIA之後，约有两倍以上患者达到了目标，他们的糖化血红蛋白水准降低到7％以下
在二甲双胍辅助治疗研究中，使用二甲双胍不能控制病情的患者，同时服用JANUVIA时，糖化血红蛋白水准降低到7％以下的人数比例比只使用二甲双胍达到目标的患者超出两倍以上(使用JANUVIA和二甲双胍达到目标的比例占47％，而一直使用二甲双胍达到目标的比例占18％)(显着性水准p小於0.001)。与之相同，在? 格列酮辅助治疗研究中，同时服用JANUVIA达到目标，糖化血红蛋白降低到7％以下的比例为45％，而只服用? 格列酮达到目标的比例为23％(显着性水准p小於0.001)。
JANUVIA全天都能产生药效，可同时降低餐後2小时血糖(PPG)和空腹血糖(FPG)，从而有效降低糖化血红蛋白水准
JANUVIA能在用餐时间、各餐间隔、整夜对葡萄糖做出全天候回应。借助安慰剂做比较，对仅服用二甲双胍一种药物不能见效的患者进行为期24周的研究，结果发现，每天另外服用100毫克JANUVIA(日服一次)能够产生显着效果，与只服用二甲双胍的患者相比，餐後2小时血糖(或称饭後血糖)每分升降低51毫克，而空腹血糖每分升降低25毫克(显着性水准p小於0.001)。
使用JANUVIA进行治疗不会增加体重，也不会带来低血糖的风险
临床试验表明，与使用安慰剂相比，日服一次JANUVIA，体重变化不大。在两项为期24周的实验中，一组患者服用JANUVIA进行单药治疗(样本数n=193)，另一组患者同时服用JANUVIA和二甲双胍(样本数n=399)，结果显示，患者平均体重分别下降0.2千克(使用安慰剂则下降1.1千克)和0.7千克(使用安慰剂则下降0.6千克)。整个临床研究过程中，因每日服用100毫克JANUVIA导致出现低血糖的比例与使用安慰剂时类似(分别为1.2％和0.9％)。服用JANUVIA之後，患者发生部分胃肠不良反应的情况如下：腹痛(JANUVIA：2.3％；安慰剂：2.1％)，呕吐(1.4％；0.6％)和腹泻(3.0％；2.3％)。
与葡萄糖相关的作用机制
JANUVIA的创新机制在於和葡萄糖的关联作用，JANUVIA能够回应葡萄糖的增加，只在必要的时候让胰岛素释放出来，降低葡萄糖水平，这样就能降低低血糖的风险。JANUVIA通过抑制DPP-4?，能够大幅提高肠降血糖素活性激素水准，这样，肝脏β细胞合成、释放的胰岛素就会增加，而肝脏α细胞释放的胰高血糖素则减少。
JANUVIA的适应症和禁忌症
JANUVIA可作为节食和锻炼之外的辅助治疗，用於增强2型糖尿病患者的血糖控制能力。如果2型糖尿病患者在节食和锻炼的同时，仅服用一种药剂无法有效控制血糖，这个时候，JANUVIA可与二甲双胍或? 唑烷二酮类药物同时服用。JANUVIA不适合1型糖尿病患者服用，也不可用於治疗糖尿病酮症酸中毒，JANUVIA对这些病症无效。JANUVIA没有禁忌症。
JANUVIA部分警示资讯
由於JANUVIA经过肾脏排出体外，为了使用JANUVIA时达到与肾脏功能正常的患者类似的血浆浓度，建议患有轻度肾脏功能不全病症的患者，以及患有重度肾脏功能不全病症或晚期肾病(ESRD)、需要血液透析或腹膜透析的患者调整JANUVIA服用剂量。儿童患者服用JANUVIA的安全性和药效还不清楚。针对孕妇进行的安全可靠的研究专案数量不足。只有确实需要时，JANUVIA才可在妊娠期服用。向哺乳期女性开JANUVIA药时应谨慎。
JANUVIA服用剂量
建议每天服用一次JANUVIA，每次100毫克，空腹与否均可，能用於各类获得批准的适应症。患有轻度或中度肝功能不全，或患有轻度肾功能不全(肌酐清除率水准大於或等於50 mL/min)的2型糖尿病患者无需调整剂量。为了使用JANUVIA时达到与肾脏功能正常的患者类似的血浆浓度，建议患有中度或重度肾功能不全病症的患者，以及需要血液透析的肾病晚期患者减少JANUVIA服用剂量。患有中度肾功能不全病症的患者(肌酐清除率水准大於或等於30 mL/min，小於50 mL/min)，JANUVIA每日服用剂量为50毫克。患有重度肾功能不全病症的患者(肌酐清除率小於30 mL/min)或需要血液透析的肾病晚期患者，JANUVIA每日服用剂量为25毫克。由於需要根据肾脏功能调整服用剂量，建议初次服用JANUVIA之前检查一下肾脏功能，开始服药後也应定期检查。
JANUVIA的定价和上市安排
在美国地区，日服一次的JANUVIA定价为每片$4.86美元。JANUVIA不久将在美国各药店全面上柜销售。
关於2型糖尿病
2型糖尿病的症状是，体内血糖或葡萄糖升高。患2型糖尿病後，人体可能无法产生足够的胰岛素，体内产生的胰岛素可能无法正常发挥作用，肝脏也可能会释放过量的葡萄糖。
美国约有2100万人(占总人口7％)患有糖尿病，其中2型糖尿病患者占90-95％。诊断为患有2型糖尿病的人，有一半左右不能正常控制血糖水准。糖尿病患者可能患上心脏病、肾病，可能失明，他们的血管或神经系统可能出现问题，可能导致截肢，死亡率增加。
根据预测，2000年出生的美国人，其中有三分之一将来会患上糖尿病。目前，全球糖尿病患者已超过2.3亿，这种流行病如果不加控制，2025年全世界糖尿病患者数将超过3.5亿。美国糖尿病协会建议2型糖尿病患者将糖化血红蛋白水准降低到7％以下，而美国临床内分泌学家学会(American Academy of ClinicalEndocrinologists)推荐患者降低糖化血红蛋白水准的目标应定在6.5％以下。
JANUVIA临床开发计画规模逐渐扩大
默克公司的JANUVIA临床开发计画实力强大，规模仍在扩大，有43项研究已经完成或正在进行，今年还将启动四项新的研究。约6,700名患者参加了默克公司的临床研究，其中4,700人左右采用JANUVIA进行治疗。此外，约1,100名患者服用JANUVIA长达一年以上。
就生产JANUVIA与二甲双胍(MK-0431A)混合药片的事宜，有关机构还在对JANUVIA进行审查。美国食品药品管理局已接受MK-0431A的标准审查，食品药品管理局的审核结果预计於2007年3月底公布。美国以外地区的监管备案工作按计划逐步展开。
默克公司以科研为本，把患者放在第一位，是一家全球性的制药企业；默克公司在美国以外称为默沙东公司。默克公司成立於1891年，目前从事疫苗和药物的发现、开发、生产和销售，以满足医疗需求。公司投入大量人力物力，利用影响深远的项目捐献默克的药物，把药物交给有需要的人，让更多的人获得药物。默克公司还发布公正的健康资讯，提供非盈利服务。如需了解更多资讯，请访问：
www.merck.com。
本新闻稿包含美国1995年《私人证券诉讼改革法案》所定义的“前瞻性表述”。这些前瞻性表述以公司管理层当前的预期为基础，涉及风险和不确定因素，可能导致实际结果与表述中的预计产生重大差异。这些前瞻性表述可能包括有关产品开发、产品潜力或财务业绩的表述。前瞻性表述的内容无法予以保障，实际结果可能与预测的情况产生重大差异。无论出现新的资讯，有新的发展或出现其他情况，默克公司不承担公开更新任何前瞻性表述的责任。考虑本新闻稿中前瞻性表述时，应同时考虑影响默克公司业务的诸多不确定因素，尤其是默克公司在其10-K年度报告(截至2005年12月31日止)和定期提交的10-Q表以及8-K表报告的警告性声明中所提及，供投资者参考的不确定因素。
注：本文引用的Edward Horton博士的表述仅为其个人观点，并不一定代表加斯林糖尿病中心的观点。加斯林糖尿病中心不审批产品，没有参与JANUVIA产品的任何测试，不对其品质和疗效做任何评价。
JANUVIA(TM)是美国新泽西州白宫站默克公司(在美国以外称为默沙东公司)的注册商标。
(1)糖化血红蛋白(HBA1C)是一种测量指标，用以评价人体两到三个月内的平均血糖水准。
