积极起始基础胰岛素治疗是控制血糖最佳途径 《中国医学论坛报》第1049期 (2007-03-15) 第33卷 第10期
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——解读2006年ADA/EASD共识和2007年ADA糖尿病治疗指南
南京医科大学第一附属医院 刘超
近20年来,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS研究)和丹麦Steno-2等大型临床试验结果已证实,严格血糖控制将显著降低2型糖尿病患者大血管和微血管并发症的发生和进展,使血糖达标治疗成为一种共识。但是,目前2型糖尿病患者的血糖达标率不足15%,警示我们对血糖达标治疗的重视程度和实践经验尚有待加强,传统的阶梯式治疗模式已不能有效控制高血糖。因此,如何选择恰当的措施来实现血糖达标,已成为广大医务工作者面临的巨大挑战。
国际糖尿病领域对糖尿病治疗达标的认识逐步深入。仔细研读2006年8月美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)联合发布的“非妊娠成年2型糖尿病患者的高血糖管理”共识和2007年ADA“糖尿病治疗建议”,分析其与既往指南的差异,将使临床医生更深刻地理解治疗达标的意义,并利用更有利的武器使更多糖尿病患者从治疗中获益。
治疗达标:是最终目标还是基础目标?
早在20世纪50年代,血糖控制与糖尿病并发症是否相关就已成为学者们争论的焦点。DCCT、KUMAMOTO、UKPDS和Steno-2等试验结果显示了严格控制血糖的作用和价值。为此,血糖达标已成为2型糖尿病综合治疗的根本。
虽然ADA把HbA1c<7%作为2型糖尿病血糖控制目标已有多年,但ADA对该目标的表述逐渐演变,体现了当今糖尿病专业领域对血糖控制重要性认识的过程。ADA指南最初对该标准的表述显示,HbA1c<7%是一个治疗方向和争取达到的目标。2004年初的指南仅指出要以HbA1c<7%为目标制订和调整治疗计划,对个别患者可考虑采用更严格的控制目标。
2007年新发布的指南采用了不同的表述,明确指出,HbA1c<7%应是糖尿病患者整体达到的控制水平,对患者个体而言,应该争取满足更高要求,即整体上,糖尿病患者HbA1c应控制在<7%的水平,对于个体患者,HbA1c的控制目标是,在没有明显低血糖的情况下尽可能接近正常(<6%)。
指南中的不同表述明确表明,ADA已将HbA1c<7%作为糖尿病患者血糖控制的基础目标,除有禁忌证或其他特殊因素(如有严重低血糖史、预期寿命很短、年龄极小或极大以及受并发症限制等)外,HbA1c<7%是所有患者的治疗底线,而HbA1c接近6%才是治疗的最终目标。
这一表述与ADA/EASD联合共识的观点相同。从该观点出发,我们就更容易理解为什么联合共识将HbA1c是否<7%作为调整治疗方案的判断标准,说明只要HbA1c没有达标,就需要采取积极措施使之达标,而不是止步于“接近达标”。
事实上,国际糖尿病联盟(IDF) 2005年指南建议,无论经济状况如何,2型糖尿病患者的治疗目标都应为HbA1c<6.5%,以确保最大限度地减少并发症的发生和发展。而欧洲心脏病学会(ESC)提出了目前最严格的血糖控制目标——HbA1c<6.1%,旨在通过严格的血糖控制防止心血管并发症的出现和进展。
积极的治疗策略是达标的保证
在充分认识治疗达标的重要性后,有必要对当前沿用的传统治疗策略进行反思。在2006年12月的《英国医学杂志》上,刊登了由荷兰、喀麦隆和美国糖尿病专家基于ADA/EASD联合共识撰写的一篇临床述评,述评对当前如何有效控制2型糖尿病的高血糖提供了切实可行的指导意见。
作者分析了传统治疗策略并指出,由于β细胞功能持续下降,在传统治疗模式下,患者对治疗达标的重要性认识不足,因此,大多处于被动状态,往往到当前治疗措施基本失效时才考虑调整方案,导致患者在大多情况下都处于高血糖危害中(图1)。
ADA/EASD联合共识彻底推翻了这种观点,明确指出将HbA1c控制得越接近正常越好,同时也基于这一立场提出了详细治疗策略,建议临床医生以HbA1c为衡量标准,只要HbA1c未降到7%以下,就要积极调整治疗方案,而不是迟疑和观察。同时,共识对胰岛素治疗给予了前所未有的重视,将胰岛素作为降糖治疗最主要的组成部分,并对调整胰岛素剂量提出了详细建议,这些变化充分反映了对胰岛素治疗作用的新认识。
积极起始基础胰岛素治疗是治疗达标最有效的手段
1.早期使用基础胰岛素是从循证医学到指南的推荐
众所周知,2型糖尿病自然病程持续进展,最终都需要胰岛素治疗(图2)。鉴于既往对胰岛素作用认识不足以及对低血糖和其他胰岛素引起的“不良反应”的担心,临床上习惯将胰岛素作为最终治疗措施,这实际是放弃了控制血糖的最有效武器。
土耳其研究者在2006年IDF大会上报告的一项研究显示,未能及时广泛使用胰岛素正是当前2型糖尿病控制欠佳的主要原因之一。例如,在某专科医院2004至2005年登记的500例患者[平均年龄(57.8 ± 11.4)岁、平均病程79.3个月、平均HbA1c水平为(7.9±1.9)%]中,只有不到30%使用了胰岛素,而且,在糖尿病确诊后平均84.7个月才开始使用,但他们的血糖控制情况仍非常不理想。这充分说明了在临床实践中迟用和少用胰岛素的严重程度及危害。
实际上,胰岛素控制血糖的有效性早已被认识。自1982年以来,国内外陆续发表的研究提示,对于部分新诊断的2型糖尿病患者,短期胰岛素治疗可诱导出血糖长期控制良好且不须服用任何降糖药物的“蜜月期”。在这一时期,通过静脉葡萄糖耐量试验发现,胰岛素第一时相分泌增多,胰岛素、C肽曲线下面积和由HOMA模型计算的HOMA-β功能指数均较治疗前明显增高,而胰岛素原、胰岛素原与胰岛素比值下降,反映胰岛素抵抗的HOMA-IR也较治疗前明显下降,血脂谱改善。
由此提示,在2型糖尿病诊断初期胰岛β细胞功能是部分可逆的,胰岛素强化治疗不仅可逆转β细胞功能,也可改善胰岛素抵抗。其机制可能为,胰岛素治疗使高血糖得到有效控制,最大程度地解除糖毒性的影响,抑制脂肪分解,减轻脂毒性,同时有直接的抗炎和抗动脉粥样硬化作用,从而可以改善胰岛素抵抗并保护胰岛β细胞功能。
2006年发表的INSIGHT研究在不同病程的2型糖尿病患者中观察了甘精胰岛素和传统治疗策略的降糖效果。405例接受0~2种口服药物治疗的2型糖尿病患者随机接受甘精胰岛素和常规治疗。胰岛素组每晚接受甘精胰岛素注射,起始剂量为10 U,以空腹血糖<5.5 mmol/L为目标进行调整。常规治疗组接受医生指导下的口服药物治疗,以空腹血糖<5.5 mmol/L、HbA1c<7.0%为目标调整剂量。
在24周治疗结束时,胰岛素组连续2次HbA1c<6.5%的患者比例较常规治疗组高68%(图3)。研究明确提示,胰岛素是当前降糖效果最明确、最肯定的药物,因此,在血糖控制中应给予充分重视并合理使用。
近年来大量研究证实,在口服药物治疗各阶段,一旦血糖控制不满意,及时加用基础胰岛素,可使血糖获得更好的控制。以“治疗达标(treat to target)”研究为例,700多例1~2种口服降糖药治疗不理想的2型糖尿病患者随机加用甘精胰岛素或中效胰岛素(NPH)治疗,第2年加用胰岛素者HbA1c水平从8.6%降至6.9%, 60%的患者达到HbA1cc<7%(图4)。这就为基础胰岛素加口服药联合治疗单用口服药治疗不满意的患者提供了确切依据。在该研究中,由于甘精胰岛素组低血糖发生率明显低于NPH组,故安全达标(HbA1c<7%且未发生低血糖事件)的患者比例较NPH组高25%,表明作为基础胰岛素,具有优异药代动力学特点的甘精胰岛素与NPH相比具有一定优势。
2006年发表的LANMET研究再次验证了上述结果,110例口服降糖药(90%以上为磺脲类+二甲双胍)疗效不满意的2型糖尿病患者分别接受甘精胰岛素加二甲双胍或NPH加二甲双胍治疗,9个月后,HbA1c平均下降达2.4%。甘精胰岛素再次显示出在降低低血糖发生率方面的突出优势,而且对晚餐前高血糖的控制更佳。
以上研究无疑为ADA/EASD联合共识推荐的治疗策略提供了依据,对于口服降糖药治疗不满意的患者,加用基础胰岛素是最有效的治疗方案,临床上应积极采用。
2.加用基础胰岛素率先遏制空腹高血糖
2型糖尿病的高血糖主要由空腹高血糖和餐时高血糖两部分构成,将空腹血糖控制在正常范围是当前2型糖尿病血糖控制策略的一个重要原则。ADA/EASD联合共识推荐的治疗策略也明确提出,在口服药治疗失败时,要首先使用基础胰岛素将空腹血糖控制到正常水平,如果治疗后HbA1c仍>7.0%,再加用餐时胰岛素针对性降低餐后血糖。
共识还强调,如果患者符合下列5种情况之一时,即①空腹血糖水平>13.9 mmol/L;②HbA1c>10%;③存在酮症或酮症酸中毒;④口渴、多尿和体重下降等典型糖尿病症状;⑤血糖>16.5 mmol/L,表明可能是1型糖尿病,或是胰岛素严重缺乏的2型糖尿病,宜尽早启动胰岛素治疗,使血糖尽快降到目标范围。待症状消失后,可加用口服降糖药,情况较好时可停用胰岛素。
在2006年IDF大会上,意大利Bolli介绍了积极使用胰岛素控制2型糖尿病患者血糖的基本原则,指出使用胰岛素最简便的方式是启动基础胰岛素。目前可选的基础胰岛素包括传统NPH和长效胰岛素类似物,后者包括甘精胰岛素(每日1次)和detemir胰岛素(50%的患者每日1次,50%的患者每日2次)。使用基础胰岛素的目标是尽快将空腹血糖降至正常(5.5 mmol/L),剂量调整的时间应控制在数周。虽然患者因存在明显的胰岛素抵抗需要大剂量外源性胰岛素治疗,但毋需担心治疗的安全性,还可以同时加用胰岛素增敏剂如二甲双胍以防止体重过度增加。
Bolli还指出,在依靠基础胰岛素获得空腹血糖良好控制的患者中,50%~60%通过合用口服降糖药可使HbA1c达标,其余患者还需要加用餐时速效胰岛素达到餐后血糖满意控制的目的。
最近的一些临床研究也得出了相似结论。一方面,越来越多的资料显示,控制空腹血糖在糖尿病治疗中占有重要地位,随着病程迁延,空腹血糖对HbA1c的贡献也越来越大,是影响整体血糖水平的最重要因素。另一方面,许多研究在口服药物治疗不满意的患者中比较了使用基础胰岛素加口服药和直接换用预混胰岛素的效果,结果都显示前者的降糖效果优于后者。
2003年Schwartz等研究显示,对于2种口服药治疗失败的患者,3种口服药联用和预混胰岛素加二甲双胍的降糖效果相似,都只能使约30%的患者达标,其中预混胰岛素加二甲双胍组低血糖发生率高达67%,故不是合理选择。
2005年发表的LAPTOP研究在口服药治疗失败的患者中比较了每日2次预混胰岛素与甘精胰岛素加口服药(格列美脲加二甲双胍)治疗的降糖效果。虽然两种方案都允许患者根据空腹血糖水平灵活调整胰岛素剂量(预混胰岛素组同时要兼顾餐前血糖),但是甘精胰岛素加口服药组的血糖控制和安全达标率均明显优于预混胰岛素组(图5)。
甘精胰岛素加口服药组血糖达标情况优于预混胰岛素组主要原因在于该组对空腹血糖控制更佳(分别平均下降3.1 mmol/L和2.2 mmol/L),说明使用基础胰岛素有效控制2型糖尿病患者空腹血糖是获得治疗达标的基础。由于预混胰岛素不能模拟生理性胰岛素分泌模式,虽然胰岛素使用量高于甘精胰岛素加口服药组,但降糖效果却明显弱于基础胰岛素,且受到低血糖事件的限制。
随着糖尿病治疗基础与临床研究的深入,人们对2型糖尿病的血糖控制有了更深刻的认识,也总结出了针对病理生理机制的治疗策略。最新的ADA/EASD联合共识和2007年ADA指南都反映了该领域的最新进展,为临床医生提出了当前控制血糖的最佳方案。
临床工作者需要积极学习和实践两个文件的原则和建议,更新治疗理念,及时而合理地早期使用胰岛素,尤其是基础胰岛素。在良好控制空腹高血糖的基础上进一步优化血糖总体水平的控制,努力使HbA1c水平接近正常,而不是满足于7%。只有这样,才能最大程度地减少糖尿病远期并发症,降低致残致死率,减轻由此带来的社会和经济负担。
责任编辑 平凡
