胰岛素强化治疗的病理生理学依据
Rolla A
Int J Obes Relat Metab Disord.2004 Sep;28 Suppl 2:S3-7.
前言
胰岛素在调节糖代谢方面发挥着关键性的作用，它通过调节肝糖的输出、刺激胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄取等来防止餐后血糖的明显升高，但并不会导致低血糖。B细胞根据血糖水平的高低通过精细地调节胰岛素分泌完成这种平衡的调节，其中包括 通过持续基础较低水平的胰岛素分泌三餐间（基础胰岛素分泌），以及进餐后的迅速地较高水平的分泌（prandial secretion）见图1。进餐期间胰岛素的快速分泌尤其重要因为这可以保证确保肝脏内源性糖原的生成，以及进餐后碳水化合物的处理，从而避免餐后血糖的较大幅度的波动。进餐后血糖水平迅速回落到餐前正常水平，能够抑制随后出现的高胰岛素血症以及对B细胞的过度的刺激。
1型糖尿病和2型糖尿病都存在胰岛素分泌缺乏合B细胞功能受损
在1型糖尿病，B细胞的自身免疫损伤导致了严重的胰岛素分泌缺乏，这些患者需要终生依赖胰岛素替代治疗。在2型糖尿病，B细胞的数目的减少并不是初始的标志，但是随着病程的延长，将不可避免地渐进性的减少。在2型糖尿病发生前，多年的胰岛素抵抗将会导致胰岛素代偿性高分泌，而后者将会导致B细胞功能受损。糖耐量低减（IGT）患者，已经出现了进餐期间早相胰岛素分泌的减少以及同时伴随出现的高血糖。由IGT向糖尿病的进展，常常伴随着B细胞功能的进行性降低，后者发展到一定的程度，患者出现空腹高血糖。
2型糖尿病存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少的双重缺陷。一些胰岛素抵抗的患者，只要B细胞能够代偿性高分泌足以抵消胰岛素抵抗，则患者在很长时间内不会进展成为糖尿病。IGT和糖尿病的发生的标志之一是B细胞功能受损。胰岛素代偿性高分泌功能的缺失，提示高血糖发生过程中的转折点。在2型糖尿病确诊的时候，早相胰岛素分泌已经下降50％，B细胞功能下降到类似的程度。
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图1 在正常人和2型糖尿病患者中胰岛素分泌模式
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图2 急性胰岛素分泌反应的变化，
与M-low相关的在11例Pima Indian人中，葡萄糖耐量从NGT逐渐进展到IGT，最终发展成为糖尿病者，以及在23例维持NGT者。M-low是总胰岛素刺激葡萄糖利用的速率，根据小剂量胰岛素输注（40Mu/m2体表面积/min）并经过内源性葡萄糖输出的校正。
在2型糖尿病中胰岛素分泌缺陷与胰岛素抵抗的作用对比
胰岛素分泌缺陷与胰岛素抵抗的自然病程在Pima Indians人中进行了纵向的研究，该人种是2型糖尿病的自然高发人群。在进展为高血糖的患者中，早相胰岛素分泌从NGT到IGT下降了27％，从IGT到糖尿病又下降了51％。作为对比，急性胰岛素分泌反应事实上在维持NGT者中是增加的（图2）。
在圣安东尼奥代谢研究（San Antonio metabolism SAM）中，胰岛素抵抗和B细胞功能的关系在墨西哥籍美洲人群中进行了研究，另外一个人群， 胰岛素抵抗以及糖尿病的发生率非常高的人群。该研究评价了胰岛素分泌反应和胰岛素敏感性，在388例受试者中进行葡萄糖耐量试验，葡萄糖耐量的变异很大（基线空腹血糖从FPG<5.0mmol/L到>12.0mmol/L）。诊断为IGT受试者已经出现了严重的胰岛素分泌反应受损，这提示B细胞功能的受损在2型糖尿病的自然病程之前较早的时间就已经出现，甚至起始于IGT的生化异常之前就开始出现。该研究的关键点是，B细胞功能受损和胰岛素抵抗早就已经在一些NGT受试者中已经存在。
相似的研究结果得出，在一个为期10年的前瞻性研究中，在432例新诊断2型糖尿病者的自然病程的研究中。在该研究中，在6年中，B细胞功能进行性下降，尽管并无胰岛素敏感性的明显持续降低。这些研究以及其他的一些研究，已经证实，在2型糖尿病中，B细胞功能受损早在IGT发生或者高血糖发生很多年以前就已经开始出现，从IGT向糖尿病的进展过程，与B细胞功能的降低相关，而在该过程中，周围组织胰岛素抵抗的增加程度很小。
进餐期间胰岛素分泌的缺失
从NGT向IGT进展的患者中观察到的最早的代谢异常是mild 轻度的餐后高血糖，从IGT向糖尿病进展，餐后高血糖的幅度逐渐变得更为升高和持续时间逐渐延长。将治疗的重点集中在将FPG降至正常，并不能将餐后高血糖得到较好的控制。因为目前已经比较清楚，单纯餐后高血糖显著增加大血管病变的危险性，并且使心血管病变的死亡率增加一倍。在DECODE研究中，餐后血糖升高与心血管疾病的死亡率的升高相关，在2hOGTT血糖》＝11.1mmol/L。与2hOGTT血糖《＝7.8mmol/L的受试者相比。FPG并不是一个显著性的预测因子死亡率的预测因子，当餐后高血糖的因素被校正后，在多元分析模型中。
过多的餐后高血糖的波动会导致HbA1c的升高，即使空腹血糖得到良好控制的时候。事实上，第三次全国健康和营养调查研究报道，2型糖尿病患者中39％没有应用胰岛素治疗，HbA1c<7.0％仍然存在餐后高血糖尽管平均空腹血糖水平<6.7mmol/L。
在2型糖尿病患者中，prandial进餐的异常改变 包括早相胰岛素分泌的缺陷，导致了肝糖输出受抑的降低，以及增加了餐后血糖的升高，导致了迟相胰岛素分泌的增加。常常在轻度2型糖尿病或者IGT者中观察到的胰岛素延迟高分泌，可能是高血糖的结果，继发于早相胰岛素分泌缺乏而不是周围胰岛素抵抗。这一结果是非生理性的sustained secretory stress持续的分泌应激压力作用于B细胞的结果。2型糖尿病患者显示出餐后胰岛素分泌的明显的缺失，胰岛素分泌的增加和减少如此缓慢迟钝以至于在晚餐后不能够明显识别出发现餐后胰岛素的分泌反应。Sluggish
2型糖尿病中B细胞数目的减少
在1型糖尿病中，B细胞体积减少80％在显性糖尿病出现之前。目前关于2型糖尿病B细胞体积的研究资料比较有限，并且结果不一，其中有的研究显示，B细胞体积是减少的，而有的研究结果显示，体积是没有变化的。
在一个研究中，对Mayo诊所中死亡的患者，相对B细胞体积，B细胞体积的代理，和凋亡进行了评价，采用保存完好的胰腺组织从非糖尿病者中提取的，以及从空腹血糖受损者、2型糖尿病中得到的。组织学检查结果显示，相对B细胞体积增加在肥胖的非糖尿病者中，并且在空腹血糖受损的患者中降低40％，在2型糖尿病者中降低63％。B细胞再生能力降低，各组之间无差异，但是凋亡的发生率在消瘦2型糖尿病者中增加10倍，在肥胖2型糖尿病者中增加3倍，于非糖尿病对照者相比。Replication
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图3 胰岛素强化治疗对于残存B细胞功能的影响作用，在1型糖尿病患者中，DCCT研究中的。
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本帖最后由 perl 于 2007-1-19 02:07 PM 编辑 ]
