糖尿病的病因
林宏达医师
台北荣民总医院新陈代谢科暨糖尿病人保健推广中心主任
中华民国内分泌学会理事长
Ⅰ、第1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)
罹病较久的第1型糖尿病病患，胰脏内的胰岛β细胞均已破坏，胰脏已完全无法分泌胰岛素。β细胞破坏的原因在绝大部分的第1型糖尿病病例已确定为自体免疫原因，其证据为：
- 新发病的第1型糖尿病病患，血中可侦测到代表自体免疫症的胰岛细胞抗体(ICA)和胰岛素抗体(IAA)。事实上这两种抗体在第1型糖尿病所谓糖尿病前期就可发现，此时胰岛炎已在进行，分泌胰岛素的β细胞也开始受破坏而减少数目，但其时胰脏尚能分泌足够的胰岛素，所以临床上血糖尚正常，也无糖尿病症状；以后胰岛炎持续进行，β细胞破坏更剧产生临床糖尿病，胰岛细胞抗体和胰岛素抗体价位则逐渐下降，终至消失。
二、胰岛细胞抗体和胰岛素抗体在第1型糖尿病病患的至亲亲属血液中也可侦测到。与病患有相同的HLA(见以下说明)，且具高价位的胰岛细胞抗体之兄弟姊妹，约75%在八年内也会发生第1型糖尿病。
三、初发病的第1型糖尿病病患，胰脏内有慢性胰岛发炎，代表自体免疫症的细胞毒性抑制性T淋巴球和受活化的T淋巴球浸润，逐渐破坏β细胞。
第1型糖尿病病人为何会发生自体免疫胰岛β细胞破坏呢？大概有以下六个步骤：
基因易感受型的人。 病毒、环境因素或其它。 胰岛炎、单核细胞、吞噬细胞及活化的T淋巴细胞浸润。 活化自体免疫，改变免疫系统对胰岛细胞的认知。 免疫攻击胰岛β细胞。 - 胰岛β细胞百分之九十以上破坏，导致临床糖尿病。
第1型糖尿病也有家族倾向，但不能以单纯的门德尔遗传定律解释，垂直遗传的机率并不高。1970年以来，学者的研究认为人类第六对染色体短臂上的HLA区域是和第1型糖尿病有关的最重要基因。然而关于人种的差异，各国报告也有不同，西方民族为DR3和DR4，日本为DR4/DRw9，中国人则为DR3/DRw9。1990年杜曼(Dorman)的研究认为第1型糖尿病之发生和HLA-DQB上第57位氨基酸之变化有关联，此位之氨基酸--天门冬胺酸(Aspartate)缺失和抗原表现或T细胞辨认有关，而容易导致自体免疫的破坏。此一发现促使学者对第二类HLA分子的结构和功能研究。据台大医学院内科庄立民教授的研究认为HLA haplotypes中，HLA-DRB1，DQA1，DQB1基因都扮演重要之角色，国人的研究发现三种HLA extended haplotypes 与第1型糖尿病的发生有关：HLA DRB1*0301/DQA1*0501/DQB1*0201，HLA DRB1*0405/ DQA1*0302/DQB1*0401，HLA DRB1*0405/DQA1*0301/DQB1 *0302/，而国人的研究发现三种HLA DR haplotypes 与第1型糖尿病的发生有关：HLA DR3/DR4，DR3/DR3，DR3/DR9，此与国外之报告有相似也有不同的地方。
环境因素、病毒或其它因素：
同卵性双胞胎得第1型糖尿病的一致率并非百分之百，而是不到百分之五十。这个现象强烈指出基因易感受性并非导致第1型糖尿病的唯一因素。环境因素、病毒或其它因素可能策动基因易感受型的自体免疫系统。
病毒感染和第1型糖尿病有关源于以下一些联想：
一、病毒曾在少数初发生第1型糖尿病病患的胰脏被分离出来，而这些病毒可导致实验动物糖尿病。
二、病毒可直接破坏胰岛β细胞，也可诱发自体免疫过程，某些病毒也可长期留驻于β细胞内，影响β细胞的代谢和分泌功能。
三、临床上的经验：
腮腺炎病毒可引起急性胰脏炎和高血糖症，但仍无法证明与第1型糖尿病有关。 子宫内感染德国麻疹病毒，因为此病毒会长期留驻于T淋巴细胞，容易导致自体免疫疾病，可能引起第1型糖尿病。 克沙奇病毒会引起胰脏炎，大部分是侵犯胰脏的外分泌腺体，但偶而也会侵犯内分泌腺体(尤其是克沙奇病毒B4株)，导致β细胞破坏和第1型糖尿病。 - 其它可能和第1型糖尿病有关的病毒有：人肠道孤儿病毒(echovirus)、细胞肥大病毒(cytomegalovirus)、疹病毒(herpus virus)等。
除了病毒以外，有一些化学物质、药物甚至食物，也可能诱发胰岛素依赖型糖尿病或策动基因易感受型的自体免疫系统，其中尤以牛奶最耸人听闻。新生儿喝牛奶可能体内会产生牛乳白蛋白抗体，此抗体和胰岛β细胞上某特殊蛋白(69-kDa protein)有交叉反应，因此可破坏胰岛β细胞。不过此特殊蛋白平时并不存在，只有在数次病毒感染后，透过干扰素(interferon-r) 的作用才会产生。牛奶引起第1型糖尿病的假说，至目前为止尚未获得结论。
活化自体免疫系统，免疫攻击胰岛β细胞
正常人的免疫系统不会攻击自己的胰岛β细胞。基因易感受型的第1型糖尿病人受到环境因素、病毒等的启动，经由相当复杂，现尚未完全了解的机转，活化了自体免疫系统，而引起免疫攻击胰岛β细胞。刚发病的第1型糖尿病人，胰岛内有慢性发炎现象，单核细胞浸润，胰岛β细胞尚可发现。这种胰岛炎为自体免疫进行所伴随的现象，最后β细胞渐受破坏殆尽，胰脏终于无法完全分泌胰岛素。
临床第1型糖尿病的形成
临床上第1型糖尿病病人的初始症状常是来势汹汹，忽然发生高血糖的症状或甚至酮酸血症，给人一个错觉，好像是病患的胰岛β细胞突然间被破坏殆尽，而失去分泌胰岛素的功能。其实胰脏内的变化是一个缓慢的过程，常常几年的时间才导致临床糖尿病。早期空腹血糖、葡萄糖耐量、胰岛素对葡萄糖的反应均正常，但开始出现胰岛细胞抗体；接着葡萄糖耐量不正常，但空腹血糖尚在正常范围。胰岛β细胞受免疫破坏百分之九十以上时，就出现高血糖的症状，如果高血糖不能有效控制或遭逢应力(stress)就可能出现酮酸血症。第1型糖尿病的急性发病期或酮酸血症注射胰岛素控制后，因为胰岛内尚残存一些β细胞，应力期一过，有可能恢复足够胰岛素分泌，糖尿病对胰岛素注射依赖性降低，甚至不需施打胰岛素，此时间称为蜜月期，但终究时间很短，约2-3个月到1年，以后β细胞持续被破坏殆尽，第1型糖尿病人就必须终生施打胰岛素。
Ⅱ、第2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)
同卵性双胞胎得第2型糖尿病的一致率接近百分之百；父母之一有糖尿病，子女约有1/3会得糖尿病：第2型糖尿病人的兄弟姊妹约有一半罹患糖尿病(4/10)。这些现象显示第2型糖尿病的遗传倾向远高于第1型糖尿病。有关于第2型糖尿病基因的研究，却只有其中的MODY型较清楚。MODY型糖尿病发生年龄较轻，有家族史，不易发生酮酸血症，其发生和第七对染色体短臂的葡萄糖激(glucokinase)基因有关。对于绝大部分的第2型糖尿病基因研究并未突破，已知和HLA无关，也不是类似第1型糖尿病的自体免疫病因，一般认为第2型糖尿病的遗传为多基因性。
第2型糖尿病的病态生理主要原因为胰岛素阻抗和胰岛素分泌缺陷。在疾病的演变可分三个时期：
第一期：胰岛素阻抗，血中胰岛素浓度上升，但血糖正常。
第二期：胰岛素阻抗加剧，血中胰岛素浓度增高，葡萄糖耐量
异常，餐后高血糖。
第三期：胰岛素阻抗持续，但胰岛素分泌下降，引起空腹高血
糖及明显的糖尿病症状。
大部分的学者认为第2型糖尿病，胰岛素阻抗发生在先，然后导致高胰岛素血症；但也有人认为胰岛缺陷分泌过多的胰岛素，使肝脏制造更多脂肪，以极低密度脂蛋白的形式，将脂肪囤积于肌肉及身体其它组织，导致胰岛素阻抗。
临床上第2型糖尿病的初始症状不像第1型糖尿病那样来势汹汹。典型的症状是多吃、多喝、多尿(三多)、疲倦和体重减轻；很少是急性糖尿病并发症诸如高血糖高渗透压糖尿病昏迷。有些初始症状是感染、肾脏、神经或眼睛等糖尿病并发症。很多病人已罹患第2型糖尿病，但无明显症状，必须靠例行体检或糖尿病筛检才能察觉。据估计这些已得糖尿病但尚未察觉的人约为已知且已察觉的第2型糖尿病之百分之五十以上。因此糖尿病的筛检，是推展糖尿病防治工作的最重要课题之一。
表1. 第1型和第2型糖尿病的比较
| 第1型 | 第2型 |
基因座 | 第六对染色体 | 未知，一般认为多基因性 |
发病年龄 | <40岁， 尖峰年龄为14岁 | >40岁 |
体型 | 正常或消瘦 | 大部分为肥胖型 |
血中胰岛素浓度 | 低或无 | 正常或高 |
血中升糖素浓度 | 高，可被胰岛素抑制 | 高，不易被胰岛素抑制 |
急性合并症 | 酮酸血症 | 高血糖高渗透压昏迷 |
口服磺酰尿素治疗 | 无效 | 有效或无效 |
胰岛素治疗 | 有效 | 有效但有阻抗 |
