2型糖尿病高血糖的管理：实施和调整治疗方法的原则共识
2型糖尿病高血糖的管理：实施和调整治疗方法的原则共识
美国糖尿病协会与欧洲糖尿病研究协会的共识声明。
Nathan DM, Buse JB, Davidson MB 等
这些建议获得了美国糖尿病协会专业执行委员会 (Professional Practice Committee of the American Diabetes Association) 以及欧洲糖尿病研究协会特别委员会（瑞典 Gothenburg 的 U Smith，意大利比萨的 S Del Prato，英国伯明翰的 C Bailey 以及法国南特的 B Charbonnel）的评估和认可。
缩写：
CVD cardiovascular disease 心血管疾病
GLP-1 glucagon-like peptide 1 胰升血糖素样肽－1
SMBG self-monitoring of blood glucose 血糖自我监测
TZD thiazolidinedione 噻唑烷二酮衍生物（胰岛素增敏剂）
UKPDS UK Prospective Diabetes Study 英国糖尿病前瞻性研究
前言
在20世纪后期和21世纪初2型糖尿病的流行病学已经认识到将血糖控制在特定的目标可以有效地降低死亡率，所以把有效地治疗高血糖作为首要目标。随着高血糖的发生，把代谢失常和2型糖尿病联系起来。以往以治疗糖尿病为中心，现在把治疗的注意力集中在伴随病症上，象对血脂异常、高血压、高凝、肥胖和胰岛素抵抗也进行重点的治疗和研究。已经证实，血糖尽可能的控制在正常人的水平对防止糖尿病并发症有很好的作用，包括视网膜病变、肾脏病变、神经病变等在1型糖尿病所常见的；对2型糖尿病采取强化治疗策略也已经证实可以减少并发症。强化血糖的管理使糖化血红蛋白降低对防止1型糖尿病心血管疾病并发症的发生也有益处；然而强化糖尿病治疗在防止2型糖尿病并发心血管疾病中所起的作用仍在研究中。某些针对降低血糖的治疗就心血管疾病危险因子而言有益处，而有些降血糖的治疗则无影响。
新的降血糖药物的发展丰富了以往的治疗，象生活方式的干预、胰岛素、磺脲类和二甲双胍，提高了2型糖尿病的治疗手段。不管是单一的还是联合其他降血糖的干预方式，这些有效的新药为医生、病人和可疑血糖升高者选用最合适地治疗这种广泛流行的疾病提供了更多的选择余地。虽然近年来发表了大量的2型糖尿病回顾性研究资料，医生仍然不能找到一个明确的治疗方案以遵循。我们对成人高血糖的治疗达成共识，以帮助保健指导的提供者能为2型糖尿病选择合适的干预措施。
步骤
这份指南和规则系统是以临床试验为基础，通过检验不同的2型糖尿病治疗方法以及作者的临床经验和判断，认为首要的目标是使血糖尽可能的保持在正常水平范围内。有少数高质量的临床实验数据直接比较了不同的糖尿病治疗药物，显示是建议用一种药物还是特定的联合药物治疗，抑或其他药物仍然是个问题。尽管我们建议的原则很可能产生争议，我们希望该建议能对2型糖尿病的治疗有帮助，随着时间的推移能改善高血糖的控制和健康状况。
高血糖的治疗目标
根据临床试验，象糖尿病控制和并发症试验（DCCT）、斯德哥尔摩糖尿病干预研究关于1型糖尿病、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和熊本市关于2型糖尿病的研究，确立了治疗高血糖的目标是改善长期结局。虽然各种临床试验有不同的设计、干预和评估结果，但这些实验一致的流行病学数据提示：降低血糖对减少长期微血管和神经病变并发症是一种有效的方式。日常基础的血糖水平和作为长期血糖提示的糖化血红蛋白（HbA1c）的最合适的水平仍没有进行系统的研究。不过，DCCT和UKPDS已成功建立正常人的血糖水平范围。两组试验都发现强化治疗组的HbA1c水平不能维持在正常人的范围， HbA1c的平均水平长时间超过～7％。
美国糖尿病协会建议最近的血糖目标是建立在实用性和预计减少长期并发症的基础上，认为“一般” HbA1c＜7％。对于个别的病人HbA1c应尽可能的接近正常值＜6%，只要不出现低血糖的症状。欧洲国际联合糖尿病联盟把最近的血糖目标是HbA1c＜6.5％。正常人的最高上限是6.1％，（HbA1c平均水平是5％±2SD）根据DCCT的统一标准化测定，由国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）所公布，同时吸取了大量大部分是商业上有效的测定结果。我们一致认为如果HbA1c≥7％就应该作为实施或改变治疗的一个信号，HbA1c应该尽可能的降到正常人的范围，或者至少HbA1c＜7％。我们认为这一目标对某些病人不适合或不切实际，临床判断更强效药物是基其潜在的益处和危险，需要提供给每一位病人。在给每位病人强化治疗药物时要考虑到生活的预期和低血糖的危险等因素。
注意到2型糖尿病高血糖以外的伴随症状，象高血压，脂质代谢紊乱则表明有微血管和心血管并发症的发生。读者希望指南能有原理的阐述，治疗目标是没有血糖危险因素，以及如何达到这个目的。
选择抗高血糖干预的原则
选择特定的抗高血糖的药物取决于它们的降糖效果，强效的降糖效果科降低长期并发症，安全性、耐药性和支出费用。
降低血糖的作用 除了它们降糖效果有差异，缺乏充足的数据支持建议用某一类降糖药，或一组联合降糖药，还要注意对并发症的影响。换句话说，对长期并发症治疗的有益的作用显然取决于对血糖控制水平而不是其他特定的用来控制血糖目标的干预。UKPDS比较了三类降糖药（磺脲类、二甲双胍、胰岛素），但是不能确定哪种药对并发症更有效。毕竟，这三种药降低血糖有不同的作用机理，主要原则是选择一个特定的干预能够达到控制血糖的目标。除了对强化治疗的分析证明加强治疗对常规治疗有优势外，DCCT和UKPDS还有一个十分一致的结论是长期HbA1C的平均水平和视网膜、肾脏病变的进展有密切相关性[23,24]。因此我们认为判断和比较降血糖药物或联合用药原则以HbA1C良好控制为首要的目标，以及相关的副作用、耐药性和费用。
药物的非血糖作用 除了对血糖的不同作用，个体化治疗对心血管危险因子（象高血压或血脂异常）的特定作用还是十分重要的。此外，在我们的建议中包括了干预作用对长期血糖控制可能有益或有害的远期影响。例如2型糖尿病病人中可能出现体重、胰岛素抵抗、胰岛素分泌的改变。
选择特效的干预糖尿病措施在治疗2型糖尿病中的作用
许多回顾性研究集中在特效的糖尿病干预的特征。这里的目的是提供足够的信息证明药物选择的顺序以及多种组合疗法，不过缺少高质量的研究资料，以提供药物控制血糖在当前认可的水平之间的相互比较。笔者强烈建议开展此类的研究。尽管缺乏严格广泛的进行各种降糖治疗及联合干预所作的比较性研究，我们仍认为有足够的关于个体化干预特征的资料提供在下文的指导方针。
糖尿病早期代谢失常通常不太严重，在对糖尿病进行早期诊断之后，一个重要的干预措施有助于病人长期良好的控制糖尿病进展。早期治疗使血糖和HbA1C长期处于较低水平，与降低远期并发症是联系在一起的。
生活方式干预 较多的环境因素增加了罹患2型糖尿病的危险，推测有遗传因素的作用，包括过度营养，久坐的生活方式随之带来超重和肥胖。
毫无疑问，逆转或改善上述因素的干预措施已经证明对2型糖尿病患者的血糖控制有很好的作用。虽然对饮食和运动方式的益处仍然存在积极的争论，但体重减轻几乎都能改善血糖水平。不过由于体重经常反弹，限制了它作为一种长期控制血糖干预方式的作用。体重减轻能有效降低血糖的最有力的证据是对那些做过减肥手术的2型糖尿病患者进行的长期随访。在这项研究中，那些保持体重减轻20kg以上的糖尿病患者实际上已经痊愈了。
在药物治疗肥胖的研究中发现有很高的退出比例，较低的持久性，以及有副作用。所以目前减肥药不作为糖尿病的基本治疗药物。减肥除了对血糖有良好的效果外，减肥和运动可以改善伴随发生的心血管危险因素，如高血压、“致动脉粥样硬化脂相”，以及改善其他原因导致的肥胖。有少数不利的结果象生活方式干预很难融入到日常生活中并保持；通常微小的骨骼肌肉的伤害伴随着潜在的神经病变象足部外伤、溃疡，可能随运动的增加而发生。如果能成功减肥并长期保持的好处是多方面的，安全性、低费用，应该是治疗糖尿病最经济的方式。
由于有这样的益处，除个别病人外，生活方式干预包括改善体重、增加运动应该作为糖尿病病人管理的一个部分。这样做的好处在几周或几个月内很快就会体现出来，通常在减肥成功时就体现出来。通常体重至少减轻4kg就对高血糖有改善。生活方式干预对2型糖尿病病人长期保持血糖水平仍有一定的局限性，显示大部分的病人在整个糖尿病过程中需要增加药物的治疗。
药物 目前用单一疗法作为降血糖干预措施的特点总结。判断临床试验中单一治疗和联合治疗的降血糖效果，不仅与自身的干预措施有关，而且与基础的血糖、糖尿病患病时间、治疗经过以及其他因素有关。选择某类药或某种特定的药物的主要依据是围绕血糖控制水平。如果血糖升高了（例如HbA1C＞8.5％），建议用降糖效果更强或更快的一类药，或尽可能早的事实联合疗法；反过来，血糖接近目标水平（例如HbA1C＜7.5％）可以用降糖效果比较弱或作用时间更慢的药物。很显然，血糖的目标和能良好控制血糖药物的选择对每个病人来说都是个体化的选择。要在降低HbA1C和预期的长期效益、安全性问题之间找到平衡。也包括其他的个体化的膳食疗法，以及副作用、耐药性、病人负担、长期依从性、费用和药物的非血糖作用。最后，2型糖尿病是一种渐进性的疾病，随时间的推移血糖恶化。因此，如果不能持续达到治疗目标，毫无疑问，增加药物是一项基本规律。
二甲双胍 二甲双胍是唯一在世界范围内广泛应用的双胍类药物。它的主要作用是降低肝糖元的输出，降低空腹血糖。二甲双胍降糖作用明显，单药治疗可以降低糖化血红蛋白（HbA1c）达1.5%。它通常能耐受良好，最常见的是胃肠道的副作用。虽然有潜在的致命性的影响，但乳酸酸中毒的机率非常小（在治疗病人中＜1/100000）[43]。单一的二甲双胍治疗不会出现低血糖，对糖尿病前期的高血糖应用也是安全的，未导致低血糖[44]。二甲双胍的非血糖作用可以保持体重稳定或适度的减轻体重，这与许多其他降糖药的作用相反。英国前瞻性研究（UKPDS）认为二甲双胍对防止心血管疾病发生有良好的作用[7]，仍需进一步证实。
磺脲类 磺脲类药降低血糖的作用是通过增强胰岛素的分泌，降糖效果和二甲双胍相似，可降低HbA1c达1.5%。主要的副作用是低血糖，严重的情况需要救助，出现昏迷或癫痫发作，但很少发生。不过这样的情况在老年人身上更容易发生。低血糖可持续存在并有生命危险，虽然这些情况很少发生。几种新型的磺脲类药物有相对较低的低血糖危险。除此之外，磺脲类药治疗过程中一般会增加2kg左右的体重，这可能会增加心血管疾病的危险性，虽然还没有确切的证据。（美国大学组糖尿病计划）认为磺脲类药物与心血管疾病的死亡率升高有潜在的联系，磺脲类药物可能会增加2型糖尿病并发心血管疾病的死亡率，但UKPDS不支持该观点。
非磺脲类促胰岛素分泌剂 与磺脲类相类似，非磺脲类促胰岛素分泌剂可刺激胰岛素分泌。虽然二者和磺脲受体有不同的结合位点[28]。它比磺脲类有较短的半衰期，须有更多的给药次数。已有两种非磺脲类促胰岛素分泌剂在美国广泛上市，瑞格列奈降糖作用与二甲双胍或磺脲类相似，降低HbA1c达1.5%；耐特列奈在单一用药或联合治疗中降低HbA1c的作用不如瑞格列奈[48,49]。非磺脲类促胰岛素分泌剂增加体重的危险性和磺脲类药类似，但耐特列奈和某些磺脲类药相比较，低血糖反应较少发生。
α－糖苷酶抑制剂 该药降低近端小肠对多糖的吸收率，主要降低餐后血糖不会导致低血糖。降血糖的作用不如二甲双胍和磺脲类药物，可降低HbA1c达0.5～0.8%。由于碳水化合物在更远侧小肠吸收，因此不会发生吸收不良和体重减轻。而且由于在结肠段消化碳水化合物增多会导致产气增加和胃肠道的症状。这种副作用会导致25～45％的临床试验病人停用α-糖苷酶抑制剂。在一项阿卡波糖防止糖耐量受损高危患者进展为糖尿病的试验中，发现该药有降低心血管疾病（CVD）严重事件的作用。α-糖苷酶抑制剂这种潜在的作用仍需证实。
噻唑烷二酮化合物（TZDs） TZDs是过氧化物酶增殖活化受体-γ（PPAR-γ）的调节剂，能提高肌肉、脂肪、肝脏对内源性、外源性胰岛素的敏感性[31]。根据有限的TZDs降低血糖的数据表明，单药治疗糖尿病可降低HbA1c0.5～1.4％。在一些研究中发现有肥胖增加，大量皮下脂肪在内脏沉积再分配。虽然体液潴留表现为周围性水肿，可是新的或恶化的心脏病变会出现。TZDs对“动脉粥样脂相”的作用仍模棱两可，帕格列酮较罗格列酮的作用好。帕格列酮对大血管事件的前瞻性研究的临床试验表明，经过3年随访，帕格列酮对原发性心血管疾病的作用与安慰剂比较无明显差异（多原因的死亡率，非致命无痛性心肌梗塞、中风、大腿截肢、急性管状动脉综合征、冠状动脉旁路搭桥术、经皮冠状动脉皮下介入、小腿血运重建），但是对次级终末点心肌梗塞、中风的死亡率降低16％，与安慰剂比较有最低的统计学意义。
胰岛素 胰岛素是治疗糖尿病应用最悠久的药物，有丰富的临床经验。虽然胰岛素是最初发展了用来治疗胰岛素缺乏的1型糖尿病病人，以挽救生命，但再早是用来治疗Himthworth和Kerr最先发现的胰岛素抵抗的糖尿病[55]。胰岛素是最有效的降糖药物。剂量合适时它能降低任何水平升高的HbA1c达到治疗目标。不象其他降血糖药物，超过最大剂量时就不再发挥降糖作用。和治疗1型糖尿病所需要相对大剂量的胰岛素（≥1U/kg）来比，可以有效地克服胰岛素抵抗和达到降低HbA1c的目标。虽然初始治疗是为了提高基础胰岛素供应量，用中效或长效胰岛素，但病人仍然要配合饮食治疗加入短效或速效胰岛素。胰岛素治疗对甘油三脂和高密度胆固醇都有较好的作用，主要由于降低了尿糖和纠正血糖，但伴有体重增加2～4kg。和磺脲类治疗类似，体重增加可能会增加对心血管的危害。胰岛素治疗同样会出现低血糖，尽管与1型糖尿病比较较少出现。临床试验中将血糖控制在正常水平，HbA1c的平均水平在7％左右，严重的低血糖事件（定义为需要别人救助）发生率在1～3/100人·年[，和DCCT的强化治疗组比较发生率为61/100人·年。与中性鱼精蛋白锌胰岛素相比中效无高峰相的胰岛素类似物能减少低血糖的发生，非常短效的胰岛素类似物与正规胰岛素比较可以降低低血糖的危险[60,61]。2006年吸入式胰岛素在美国上市治疗2型糖尿病。已发表的临床研究资料没有证明吸入式胰岛素单一应用或联合长效胰岛素能降低至HbA1c≤7％。
胰升血糖素样肽1（GLP-1）GLP-1是由小肠L细胞产生的缩氨酸，刺激胰岛素分泌。重组促胰岛素分泌肽是人GLP-1的类似物，有更长的循环半衰期。它和胰腺β细胞上的GLP-1受体紧密结合，使葡萄糖刺激胰岛素分泌。合成的重组促胰岛素分泌肽2005年已经在美国应用，给药方式为一天两次皮下注射。虽然与其他降血糖药物相比，有关这种新疗法发表的研究很少，但显示能降低HbA1c0.5～1%，主要降低餐后血糖。重组促胰岛素分泌肽能抑制胰高血糖素的分泌，降低胃动力。它不会产生低血糖，但经常发生胃肠道副作用，有30～45％的治疗病人发生过以下一种或更多的事件如恶心、呕吐或腹泻。已发表的试验中，提到重组促胰岛素分泌肽半年时间可减轻2～3kg体重，也有认为使由于胃肠道副作用的反应。
胰淀粉样肽促效剂（普兰林肽） 普兰林肽是一种类似于β细胞胰淀粉样肽人工合成激素。在美国通常作为胰岛素治疗的辅助治疗。
普兰林肽餐前皮下给药，减慢胃排空，抑制葡萄糖刺激胰高血糖素的产生，主要降低餐后血糖升高。临床研究发现可降低HbA1c0.5～0.7%。该药的主要副作用是胃肠道的反应。大约30％的临床试验病人出现恶心，在6个月以上体重减轻1～1.5kg，象重组促胰岛素分泌肽一样，某些体重减轻可能是由于胃肠道的副作用。
怎样进行糖尿病治疗并改进干预措施
除了极少数情况，象出现极度消瘦，脱水或糖尿病酮症酸中毒（参见注意事项/病人下文），住院治疗或调整治疗是不需要的。病人是糖尿病治疗团队中关键人物，应该接受培训以能够防止和治疗低血糖，也包括在健康护理指导者的指导下调整药物以达到控制血糖的目标。许多病人可能被建议用单一药物治疗，但是糖尿病这种进展性的疾病经常需要联合用药治疗，才能随时间的推移控制血糖在合理的范围。
一开始监测血糖要每天测量空腹和餐前血糖水平。自测血糖对调整或增加新的干预方法，特别是增加胰岛素剂量是十分重要的依据。自我监测血糖的必要性和次数还不很明确，主要根据使用的药物。口服降糖药不包括磺脲类的药物一般不会导致低血糖，通常不需要自测血糖。但是判断血糖是否达标和为了调整治疗药物而没有实验室血糖检测时，就需要自我监测血糖。空腹血糖一般每周检测几次，和HbA1c水平有良好的相关性，如胰岛素治疗则需增加检测次数。
血浆或毛细血管血糖值（通常测量手指毛细血管血样本作为和血浆相同的检测结果）应长期达到正常人的目标范围，空腹或餐前在3.89～7.22mmol/L（70～130mg/dl），检测HbA1c也一样。如果不能达到这个水平或HbA1c仍高过期望值，可检测餐后血糖水平，通常在餐后90～120分钟内检测。餐后血糖应该低于10mmol/L（180mg/dl），才能保持HbA1c在目标范围内。
要使血糖水平保持正常范围，用磺脲类药或胰岛素可能会导致轻度低血糖，血糖在3.06～3.89mmol/L（55～70mg/dl）范围内。病人可以耐受，也可以进食碳水化合物，如糖果、120～180ml的果汁或无热量的苏打，极少发生严重的低血糖包括昏迷或癫痫发作。
原则
治疗原则要根据个体化干预措施、协同作用以及费用。目标是尽可能控制、保持血糖水平接近正常范围，在药物允许的剂量内迅速改变干预手段。普兰林肽、重组促胰岛素分泌肽、α-糖苷酶抑制剂和促胰岛素分泌药不在这个原则内。由于他们降糖作用较弱，临床数据有限和（或）相关费用问题。不管怎样，对合适的病人进行恰当的治疗选择。
第1步 生活方式干预和二甲双胍 大量实验证明当体重减轻和加强运动后，并能坚持下来，近期和远期的好处就会出现，而且成本很低。一致认为治疗新近的2型糖尿病生活方式干预是必需的第一步。
这些干预在专业健康护理指导下经过培训就能自己完成，通常是注册的营养医师进行行为改变的指导。而且生活方式干预可以改善血糖、血压和脂肪水平。减肥或避免体重增加是治疗2型糖尿病整个过程中必需保持的，用药治疗后也是如此。在2型糖尿病中有10～20％的病人没有肥胖或超重，药物治疗应尽早应用，合理膳食和运动做为辅助治疗。（参考注意事项/病人 下文）。
笔者认识到对大多数的2型糖尿病病人进行生活方式干预不能达到或保持代谢目标，或者由于消瘦，体重反弹，疾病进展，或由于综合因素。因此，我们一致认为二甲双胍治疗应该和生活方式干预同时进行。在明确诊断后，无特别禁忌症时，二甲双胍做为基础治疗用药。它降低血糖作用明显，无体重增加、低血糖反应，较少的副作用，有很高的依从性和可以接受的费用。如果能耐受，二甲双胍应在1～2月后增加到最大剂量。如有持久的高血糖症状就要迅速地增加其他降糖药物。
第2步 增加药物 如果生活方式干预和二甲双胍最大耐受剂量不能控制血糖水平，或任何时候HbA1c水平没控制好，其他药物就应在2～3个月内加入到治疗方案中。
二甲双胍后增加地药物是选用胰岛素、磺脲类药或噻唑烷二酮类药还没有达成一致意见。象上面讨论地，HbA1c水平部分地决定了选择下一种药物，认为给予更有效地降糖药－胰岛素。当HbA1c＞8.5％或者伴有高血糖的并发症，可以用基础量（中效或长效）胰岛素（建议使用胰岛素）[71]。增加药物相应的增加了费用，必须与得到的治疗效应取得平衡。
第3步 进一步调整 如果生活方式干预二甲双胍和一个2线药物不能达到控制血糖，下一步应开始强化胰岛素治疗，当HbA1c接近控制目标（＜8.0％），可以加用第三种口服药。但可能费用而且疗效也不如加用胰岛素或强化胰岛素治疗[72]。强化胰岛素治疗通常是增加注射，包括选择餐前注射短效或速效胰岛素以降低餐后血糖波动。当速效胰岛素开始注射时，促胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类促胰岛素分泌剂）就要停用或逐渐减少至停药，因为认为与胰岛素无协同作用。
选择联合疗法的原则
超过一种的药物要被应用到大部分病人，选择个体化药物治疗时基于它们的降糖效应提到的特性。然而当增加2种或3种降血糖药物时就要考虑它们的协同作用和相互之间的干扰。通常有不同作用机制的降糖药将产生最大的协同作用。胰岛素加二甲双胍、胰岛素加TZDs对降血糖有特别好的作用，但要认识到后一种组合会增加水液潴留的危险（在欧洲糖尿病联盟通常不提倡胰岛素加TZDs）。虽然TZDs和二甲双胍都能增加胰岛素的敏感性，但它们有不同的作用靶器官，所以表现出增强效应，二者合用可降低HbA1c0.3～0.8％。
特别注意事项/病人
在处理严重的糖尿病代谢失调，明确定义空腹血浆血糖＞13.9mmol/L（250mg/dl），随机血糖水平持续＞16.7mmol/L（300mg/dl）HbA1c＞10％，或出现尿酮体，或糖尿病症状如多尿、多饮、消瘦等症状，胰岛素治疗联合生活方式干预是治疗选择。伴有这些症状的病人有些没有诊断出来是1型糖尿病，另一些是2型糖尿病但伴有严重的胰岛素缺乏。可迅速增加胰岛素剂量最大可能的迅速降低血糖达到目标水平。症状缓解后，可以增加口服降糖药，如果可能可以停用胰岛素。
结论
2型糖尿病是流行病，它使病人遭受长期的病痛和经济负担。我们现在认识到大部分的死亡率是与长期并发症有关。采取有效措施使血糖降到正常范围可以减少相当多的并发症的发生。虽然有多种新药和综合治疗方法可以降低血糖，但当前对糖尿病的治疗还没有一种最佳治疗方案以达到控制血糖水平的目的。
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