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专访--戴一凡:异种移植很快就会上临床,胰岛细胞移植相对最容易

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    [LV.1]初来乍到

    发表于 2019-9-29 09:27:18 | 显示全部楼层 |阅读模式
    原帖地址:https://www.yigoonet.com/article/22561085.html

    DeepTech:哈佛大学 George Church 在 2017 年预测说,他们会在一两年内实现猪器官到人体的移植。最近的报道说,他承认错了。他们转向了做猪器官移植到狒狒的研究,那么 George Church 为什么会犯这个错误,此前科学界都是在盲目乐观吗?
    戴一凡:他错的原因,是因为他的研究原来不在异种器官移植领域,对这个领域不够了解,他不知道开展人体临床试验需要达到美国 FDA 规定的一些硬性指标。
    首先我们必须在狒狒的异种器官移植上得到理想的结果。美国 FDA 要求,在使用临床能接受的免疫抑制条件下,60%-80% 移植的异种器官在狒狒体内有正常功能并存活半年以上,达到这样的标准才能开始申报临床。
    申报临床要达到的第二个要求是,作为异种器官供体的基因修饰猪必须要在无指定病原体(DPF)的超洁净的环境中繁殖两代以上,要定时检测 FDA 指定的各类病原体,只有这些指定病原体阴性的猪才能用来做供体。
    通常繁殖一代猪需要一年时间,就是说在 DPF 环境饲养的猪至少一年以上才能用来做供体。当 George Church 做这些预测的时候,他既没有理想的可用于做异种器官供体的猪,也没有 FDA 规定的 DPF 设施。所以他如果知道这些细节,他是不会随随便便说一两年就能做,而是会说至少要 4-5 年。
    DeepTech:很多研究团队把希望寄托在非人灵长类身上,如果猪器官移植非人灵长类成功的话,就距离人体临床更近一步,你认为这个阶段会持续多久呢?
    戴一凡:过去 10 年中,各类基因修饰猪的非人灵长类的试验一直在进行,最近的结果非常不错。原位异种心脏移植存活接近 200 天,异种肾脏移植也达到一年以上了,异种胰岛移植也在猴体内有功能 400 天,理论上已经有了适合做临床试验的合适的供体猪。目前要做的是建设 DPF 设施和向 FDA 申报临床试验。
    国内的异种移植进展也很快,我们目前正在进行的科技部重点研发项目得到的供体猪,已经获得了上述类似的好结果,马上就可以做非人灵长类试验。如果不是 2018 年 8 月非洲猪瘟流行影响了我们克隆猪的进度,我们还可以做得更快。
    DeepTech:现在美国 FDA 和中国 SFDA 对异种移植是什么态度呢?
    戴一凡:美国 FDA 应该很快就会批准异种肾脏或心脏上临床,如果美国已经批准,在中国获的 SFDA 批准就容易得多。而和国外比,中国在这方面的研究也就两三年的差距。
    DeepTech:最近的报道提到,狒狒的试验结果不是太一致,有的狒狒表现好,有的就死的快,这会影响研究进展吗?
    戴一凡:不同的基因修饰、不同的器官结果完全不一样,不同的团队做移植实验结果也完全不一样。
    例如你要做心脏的原位移植,手术技能就很重要。美国 NIH 一个团队能够让异位异种心脏移植存活 900 多天,但原位心脏移植的存活时间就很短,就是因为原位心脏移植对手术质量、术后护理的要求非常高。而一个德国团队用同样的供体猪取得了原位心脏移植在狒狒体内存活近 200 天的结果,就是因为他们有高超的心脏移植手术技巧及丰富的术后护理的经验。
    相对于心脏的苛刻条件,肾脏异种移植的要求就不是太高,因此不同实验室的结果就比较一致。比较而言,异种胰岛移植会更加容易一点,因为它是个细胞团,没有像器官移植那样需要考虑到血管破坏引起排斥反应,所以比整个器官移植更容易。
    DeepTech:美国 George Church 团队通过基因编辑去除猪的内源性病毒,但脱靶问题会不会造成不利影响?毕竟有的研究同时引入几十个突变,脱靶概率会上升。
    戴一凡:过去 20 多年,异种移植领域已经形成共识,猪器官内源性逆转录病毒危害不大,因此异种移植领域很少有人去做这个研究了。美国 FDA 也从来没有规定必须要把这个内源性逆转录病毒去掉才能上临床。他们只要求所有接受异种器官移植的病人的生物样本要保存 50 年,这个规定主要是为了万一将来发现一些未知的病原体,可以回过来检测这些样品。国际上多个实验室大量的实验证明这些病毒在人身上不会引起问题。他们检查了数百例接受过猪细胞和组织的患者,没有在他们身上找到这些病毒。
    不久前 George Church 团队获得了敲除这个病毒的猪,但这些猪的克隆效率及脱靶概率需要进一步验证。
    DeepTech:你之前接受采访时提到,中南大学湘雅三院的王维教授已经做了几例胰岛的移植在病人身上,为什么猪的胰岛移植会更快实现?
    戴一凡:湘雅三院的王维教授在长沙建设了小型的超洁净的猪舍,可惜的是他们并没有繁育最理想的基因修饰猪作为胰岛供体,而是用了野生型的猪。他们没有在 SFDA 申报临床试验,而是申请了卫生部三类医疗技术的许可,卫生部同意他们做 10 例探索性临床试验。目前这些试验应该已经完成,期待他们能够发表相关的结果。如果他们的超洁净的猪舍能够繁育理想的基因修饰猪,异种胰岛移植可以很快上临床。
    (按:据科技日报 2016 年报道,王维介绍,2013 年团队获湖南省卫计委批准,开展「异种胰岛移植治疗糖尿病小样本临床研究」,计划进行 10 例人体移植研究。2013 年 7 月,团队完成了首位Ⅰ型糖尿病患者的猪胰岛异种移植。在观察一年,获有效安全评估后,于去年 4 月、10 月,分别再进行了两例移植,均取得了良好效果:1 位移植病人胰岛素减量 80.5%,血红蛋白已经完全恢复正常,另 2 位移植病人情况胰岛素减量分别达 57%和 56%,糖化血红蛋白也有下降。)
    DeepTech:今年香港大学宣布,获得猪的扩展潜能干细胞(EPSCs),这是不是新的方向?相当于培养猪器官而言,干细胞的移植会不会更快实现?
    戴一凡:我认为不管哪个领域,只要有好的结果都可以用于临床,没有说哪个技术一定更好。目前看来利用干细胞分化成胰岛移植比较容易实现,但要培育成一个完整的有功能的器官还是有比较大的困难。
    DeepTech:还有一个方向你提到过,利用人的干细胞在猪上建立人源化的肝脏或肺脏。
    戴一凡:几年以前,我们有点像 George Church 一样乐观。因为我们已经得到了肺脏和肾脏缺陷的猪,唯一要做的是找到理想的人的干细胞,让它们在猪体内长出人的肺脏和肾脏。但这几年反复的试验发现事情远远没有我们当初想象的那么容易。主要是人的干细胞和猪胚胎发育的不匹配,人的细胞和猪的细胞之间不能很好的互动,很难存活或发挥应有的功能。所以这还是一个比较复杂的问题,需要更深入细致的研究才能克服这些问题。
    DeepTech:目前看,猪的器官异种移植,人源化的器官,还有干细胞,三者中你觉得哪个方向更乐观?
    戴一凡:最理想的当然是用病人自己的诱导多潜能干细胞(iPSC)制备的人源化器官,我们称为“私人定制”。但这个方向现在还有很多问题没有解决,那么目前比较现实的就是用基因修饰的猪来做供体。
    戴一凡,现任职南京医科大学特聘教授、江苏省异种移植重点实验室主任。戴一凡教授主要从事转基因大动物和异种移植方面的研究,建立基因改造的克隆猪作为异种移植的供体,以解决目前器官供体严重不足的现状。研究成果分别发表在 Science 及 Nature 系列杂志,先后于 2002 和 2006 年两次进入美国 Discover 杂志全球前 100 位重大科学新闻。2002 年获器官移植领域的 Fujisawa 年轻科学家奖。
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