基础胰岛素与糖尿病
上海第二医科大学附属瑞金医院 陈家伦
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胰岛素分泌相对或绝对不足是糖尿病的主要特征。近年来，糖尿病的胰岛素治疗越来越受到人们的重视。如何更合理地使用胰岛素，在最大限度减少不良反应主要是低血糖反应的同时实现血糖的良好控制，从而减少远期并发症已成为内分泌领域一个重要课题。
生理状态下的胰岛素分泌模式与血糖的关系
基础状态下食物吸收、处理完毕后血糖水平主要取决于肝糖输出率。肝糖输出增加，则空腹血糖水平升高，两者之间呈正相关。空腹状态下的基础胰岛素与升血糖的拮抗激素相互作用，是保证肝糖稳定输出和使基础状态下的血糖空腹血糖维持在正常水平的主要调节因素。“小量”与“持续稳定”是基础胰岛素分泌的两大特点。
非糖尿病者在进混合餐后３０～５０分钟达血糖高峰，于１２０分钟恢复至进餐前水平；血浆胰岛素于餐后５０分钟达峰值，以后下降，于１８０分钟时恢复至接近基础值。正常人在接受葡萄糖负荷后一次推注葡萄糖２０～２５ ｇ或作高血糖钳夹试验时，血浆胰岛素在数分钟内迅速上升至峰值，随即快速下降，此称为急性胰岛素反应，又称第１相胰岛素分泌，其生理意义为迅速抑制肝糖输出。继而出现第２相分泌，其幅度及持续时间视血糖水平及维持时间而定。
基础空腹血糖和餐后血糖对糖尿病患者２４小时血糖的影响
对于空腹血糖大于７．８ ｍｍｏｌ／Ｌ的糖尿病患者，进食后额外增加的血糖水平对全天平均血糖浓度的影响不如升高的基础血糖显著，一些检测进食混合餐糖尿病患者全天血糖水平的研究证实了这一点。例如Ｊｅｐｐｅｓｅｎ等的研究，入选患者的空腹血糖水平为１０．６ ｍｍｏｌ／Ｌ，即其基础血糖水平比非糖尿病人群５ ｍｍｏｌ／Ｌ 高出５．６ ｍｍｏｌ／Ｌ，按２４小时计算时基础高血糖指数为２４００。糖尿病患者每次进餐１天３次混合餐 后的血糖升高幅度比正常人高出约１．９ ｍｍｏｌ／Ｌ，在４～６小时后恢复到基线水平，计算３餐的高血糖指数为５２５。由此可见糖尿病患者基础高血糖的重要性和加强对其控制的必要性；另一方面，在空腹高血糖基础上出现的波动性餐后高而宽的血糖高峰也是导致组织损害的重要因素，因而必须全面控制基础及餐后高血糖，方能最大限度地减轻高血糖所致组织、器官损伤图１。
１型糖尿病患者表现为胰岛素的绝对不足。胰岛素治疗是其生存所必需。临床观察表明，这类患者全天２４小时的胰岛素用量约一半为进餐所需，另一半为基础状态时的需要。因此，在重视使用餐时胰岛素的同时，基础胰岛素的给药同样不可忽视。
胰岛素分泌障碍在２型糖尿病患者发病机制中起重要作用。目前的共识是，所有伴有空腹血糖升高的２型糖尿病患者都存在胰岛素分泌障碍。在空腹血糖轻度升高时 ＜７．８ ｍｍｏｌ／Ｌ，胰岛素分泌已存在相对不足。一旦空腹血糖超过７．８ ｍｍｏｌ／Ｌ，胰岛素分泌呈进行性下降。当空腹血糖水平＞１０．０～１１．１ ｍｍｏｌ／Ｌ时，即可出现胰岛素分泌的绝对不足。Ｐｏｌｏｎｓｋｙ等研究了２型糖尿病患者昼夜２４小时血糖及胰岛素的变化。与年龄、性别、体质指数匹配的对照者相比，患者基础胰岛素与对照组相近或略高，但餐后胰岛素上升的幅度较小，２组２４小时总胰岛素分泌量相仿，但相对于患者高血糖而言，胰岛素已呈明显不足。在高血糖钳夹试验中，两组血糖值相仿，而２型糖尿病组的胰岛素分泌量较对照组少７０％（图２）。
图２ ２型糖尿病患者和正常人２４小时血糖和血浆胰岛素水平比较
２型糖尿病患者空腹血糖水平与肝糖输出量呈正相关，基础胰岛素释放减少和肝脏对胰岛素敏感性下降是２型糖尿病患者肝糖输出增加的主要原因。严重的２型糖尿病患者由于β细胞功能衰竭，其基础胰岛素水平明显不足，难免发生酮症。
２型糖尿病患者β细胞功能进行性丧失的后果除了胰岛素释放量下降，还有质的缺陷。在正常情况下，β细胞主要释放等分子数的胰岛素和Ｃ肽，此外仅有约２％的无活性前体胰岛素原。２型糖尿病患者无活性胰岛素原的释放比例上升为８％。这也是引起患者胰岛素不足、血糖升高的一个重要因素。
Ｔａｙｌｏｒ Ｒ等进行的一项随机、前瞻性临床研究中，非肥胖的２型糖尿病患者在口服降糖药治疗继发失效后，分别接受低精蛋白锌胰岛素ＮＰＨ制剂１天２次或餐前速效胰岛素１天３次治疗。结果发现，尽管两组ＨｂＡ１ｃ下降程度相似，但接受ＮＰＨ治疗的患者空腹血糖降低更显著８．０±０．８ ｍｍｏｌ／Ｌ对 １０．６±０．８ ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ＜０．０５）。因而治疗２型糖尿病患者时，补充基础胰岛素不足至关重要。
合理的胰岛素治疗有助于治疗达标、降低并发症危险
糖尿病治疗的主要目标是预防急慢性并发症，提高生活质量，避免或减少糖尿病相关性死亡。大规模临床研究表明，不论是１型还是２型糖尿病，严格的血糖控制都是实现这一目标的重要手段。而在提供基础胰岛素的基础上，按需提供餐时胰岛素是控制血糖的有效方法 图３。
ＤＣＣＴ作为第一个１型糖尿病大型临床试验证实，强化胰岛素治疗可延缓患者肾脏病变、神经病变、视网膜病变等慢性并发症的发生和发展；ＵＫＰＤＳ研究结果表明，２型糖尿病患者严格的血糖控制同样有助于改善终点目标，微血管并发症减少２５％。日本Ｋｕｍａｍｏｔｏ研究证实，胰岛素强化治疗有助于延缓２型糖尿病患者肾脏病变、神经病变、视网膜病变等慢性并发症的发生、发展。
这些临床研究的结果提示，对于２型糖尿病患者来说，胰岛素单用或与口服降糖药联用为合理的治疗选择。从２型糖尿病的自然病史上看，胰岛素是病程发展到一定阶段必须采用的治疗手段。ＵＫＰＤＳ研究发现，磺脲类药物治疗６年后，血糖较高患者 单独磺脲类治疗 比血糖较低患者 加用胰岛素 更容易出现继发失效。这提示外源性胰岛素治疗可有效提高治疗成功率。
由于２型糖尿病患者存在基础胰岛素分泌不足以及高血糖毒性等对β细胞功能的进一步损害，有学者认为，在传统口服降糖药继发性失效时才使用胰岛素的做法可能并不合理。Ｉｌｋｏｖａ等用胰岛素泵对新诊断单用饮食治疗无效的２型糖尿病患者治疗２周，使患者血糖达到正常水平，然后停药，继续饮食治疗。１３例患者中有９例仅用饮食治疗血糖即可保持在较好状态空腹＜７．８ ｍｍｏｌ／Ｌ，餐后＜１０ ｍｍｏｌ／Ｌ）达９～５０个月，同时餐后胰岛素分泌反应加强。我国纪立农、翁建平联合组扩大病例数的研究也获得类似结果，说明在病程早期用胰岛素强化治疗，消除高血糖毒性，有利于β细胞功能恢复。
传统基础胰岛素治疗不足
ＮＰＨ作为基础胰岛素每天睡前１次或每天早晚２次是临床上最普遍的用法，其不足之处为作用时间不够长，更重要的是低血糖发生率高。ＮＰＨ在皮下注射后３～７个小时达到血药峰浓度，睡前给药有可能增加夜间低血糖的危险。同时它也往往难以控制次晨的空腹高血糖，这种情况在为了防止前半夜低血糖而减少注射量时更易出现。
结晶胰岛素锌混悬液是另一种较常用的长效胰岛素。尽管其达峰时间较ＮＰＨ晚，但也存在类似的增加低血糖反应以及不能很好控制清晨高血糖的问题。
临床研究显示，无论１型还是２型糖尿病，胰岛素理想血糖控制的一大障碍是低血糖反应。在中国进行的一项调查发现，９０％以上的医师认为２型糖尿病患者接受胰岛素治疗实现血糖控制达标的主要危险是低血糖。
此外，长效制剂尤其是锌混悬液都存在不同程度的吸收不稳定问题，后者是１型糖尿病患者血糖控制不稳的一个重要因素。目前各种基础胰岛素制剂都是混悬液，使用前必须仔细混匀，否则很可能进一步影响血糖的平稳控制。
总之，目前所用种类胰岛素制剂的生物利用度在接近吸收终点时都不稳定，其吸收的变异度随皮下残余胰岛素的减少呈非线性增加。这一特点进一步加大了胰岛素的个体内差异和个体间差异，使血糖更易波动。
理想的基础胰岛素：模拟生理状态下的基础分泌模式
成功开发的速效胰岛素类似物在模拟餐时胰岛素分泌模式上获得了重大进展，长效胰岛素类似物的问世可进一步使全天血糖得到良好控制并减少低血糖。理想的基础胰岛素需尽可能模拟人体基础状态下的胰岛素分泌模式，应具备以下条件：
１、作用时间长，能够维持２４小时，每天注射１次即可满足补充基础胰岛素的需要；
２、吸收后无峰值，能模拟生理性基础胰岛素分泌模式，降低低血糖发生率；
３、同一个体内差异和个体间差异小，效果稳定；
４、在整个吸收过程中具有良好的生物利用度，有利于血糖的平稳控制；
５、呈清澈溶液状态，注射前不需要预先摇匀，可避免混悬液因未混匀而引起的差异。
目前有两种类型的长效胰岛素类似物，其一为将人胰岛素分子通过酰化接上一脂酸，从而可增强其与白蛋白的结合力。人皮下组织富含白蛋白，上述胰岛素类似物皮下注入后，可与白蛋白结合，延缓其吸收；进入血液后又可与血浆白蛋白结合，进一步延长其作用。目前用于临床的为ｄｅｔｅｒｍｉｒ胰岛素，皮下注射后１～２小时起效，总体作用时间近２０小时，在６～８小时内仍可见到峰值效应。另一长效胰岛素类似物是在人胰岛素Ｂ链的Ｃ端加上两个带正电荷的精氨酸残基，从而使胰岛素的等电点由ｐＨ ５．４变为ｐＨ ６．７，此外在Ａ链２１位以电荷为中性的甘氨酸替代对酸敏感的天冬酰胺，从而可在酸性环境中保持稳定，这一替换显著延长了此类似物——甘精胰岛素的代谢活性。甘精胰岛素为清澈溶液，ｐＨ ４．０，注入ｐＨ ７．４的皮下组织后，产生微沉淀反应，其六聚体可缓慢溶解，故而吸收过程显著延长。甘精胰岛素皮下注射后１～２小时起效，总作用可维持２４小时以上，效力平稳，无峰值现象。多项临床试验证实，与ＮＰＨ相比，甘精胰岛素生物效应更长，低血糖反应更少，且临床使用方便，不需预先摇匀，每天只需注射１次，且不限注射时间，是目前能较好满足基础胰岛素要求的长效胰岛素。 （本文参考文献从略）
