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不属于一型二型的 MODY7一些资料

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发表于 2018-11-1 16:49:01 | 显示全部楼层 |阅读模式
1975年由Fajans和tattersall依据1950年以来系列报道分析,将此型具有发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点的非胰岛素依赖型糖尿病命名为MODY。1985年WHO的分类属非胰岛素依赖型糖尿病的一种亚型。近来随着分子遗传学的进展以及对糖尿病病因和发病机制的深入研究,1997年ADA和1999年WHO糖尿病专家报告,将其归类为特殊型,属单基因突变的胰岛β细胞功能遗传缺陷所致糖尿病。
QQ截图20181101162832.jpg
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 楼主| 发表于 2018-11-5 20:41:07 | 显示全部楼层
脂肪肝这一疾病的发生与代谢综合征有着非常紧密的联系,例如Ⅱ型糖尿病和肥胖病等疾病。相关研究表明在人的KLF11基因上发生错义突变后将会导致糖尿病的发生,这主要是由于KLF基因发生错义突变后使得胰腺中胰岛素的生物合成发生了障碍,不能有效的合成胰岛素。然而,直到目前为止小鼠KLF11基因在外周组织中的作用还不是很清楚。我们的研究证实转录因子KLF11在db/db Ⅱ型糖尿病小鼠和高脂饮食诱导的肥胖鼠(D1O)的肝组织中mRNA表达水平与对照组相比都有较显著的降低。并在以上两种模型小鼠肝组织中通过腺病毒介导的过表达KLF11基因后能够有效的激活PPARa的信号通路,从而明显的改善脂肪肝症状。同时在db/db II型糖尿病小鼠中过表达KLF11基因也能够抑制脂合成基因的表达,如SREBP-1c、FAS和ACC。除此之外,KLF11基因在db/dbⅡ型糖尿病小鼠肝中也可以显著抑制糖异生基因的表达,如PGC-1α、PEPCK和G6pase,从而降低db/db Ⅱ型糖尿病小鼠的血糖水平和改善葡萄糖的耐受性以及增加胰岛素的敏感性。反之,在db/m和野生型C57BL/6J小鼠肝组织中通过腺病毒介导的shKLF11特异性敲低KLF11基因的表达水平后,将会使得脂肪酸的氧化水平降低从而导致了肝组织中甘油三酯含量的增加;同时也破坏了机体的葡萄糖和胰岛素的耐受性。此外,用腺病毒介导的shPPARa在db/db糖尿病小鼠肝组织中过表达KLF11基因的同时敲低PPARa以及用PPARa的专一性抑制剂MK886处理在肝组织中过表达KLF11基因的高脂饮食诱导的肥胖小鼠可以消除由于过表达KLF11基因而引起肝脏中甘油三酯含量减少的影响。相反,在db/m小鼠肝组织中特异性敲低KLF11基因并同时过表达PPARa基因可以使肝组织中的甘油三酯含量保持在正常的水平。本研究结果表明KLF11基因在调节肝脏的糖脂代谢方面起着关键的作用,为治疗脂肪肝等代谢疾病提供了新的途径。
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 楼主| 发表于 2018-11-5 20:44:27 | 显示全部楼层
摘要】: 目的: 试图明确中国人群中单基因突变导致的糖代谢异常(高血糖/低血糖)的责任基因的分布情况,在分子生物学水平上研究其发病机制。在基因分子生物学水平上,大致可以将单基因突变导致的糖代谢异常分为7类:第一类,基因KCNJ11/ABCC8突变导致的高血糖/低血糖;第二类,基因HNF1A、HNF4A突变导致的高血糖/低血糖;第三类,基因GCK突变导致的高血糖/低血糖;第四类,基因GLUD1突变导致的低血糖;第五类,基因HAD1突变导致的低血糖;第六类,基因ISN突变导致的高血糖;第七类,由于NEUROD1、HNF1B、KLF11、CEL、PAX4、线粒体基因等基因突变导致的合并胰腺外表现的糖尿病。对基因诊断确诊的患者采用个性化的治疗方案,观察临床效果。 对象和方法: 1.对临床表现疑似单基因突变导致糖代谢异常的20例患者及其家系成员(至少包括父母)进行详细的临床资料采集,进行相关实验室检查,在获取知情同意后抽取患者及其家系成员的外周静脉血,提取DNA后,根据各自不同的临床表现选择性的PCR扩增KCNJ11、ABCC8、HNF1A、HNF4A、PAX4、GCK、GLUD1、HAD1、ISN、NEUROD1、HNF1B、KLF11、CEL、线粒体基因外显子(包括5’端、3’端非翻译区)并进行测序。对新发现的基因改变进行功能学研究。 2.对确认存在单基因突变导致的糖代谢异常的患者,在严密的血糖监测下,对不同致病基因导致的糖代谢异常采用不同的治疗方案,进行血糖等其他临床指标的监测,评价患者血糖控制情况身体状况,同时对使用药物治疗的患者观察有无药物不良反应。 结果: 1.经基因测序分析,20个家系中11个家系存在明确的碱基改变:2例糖代谢异常家系的责任基因为KCNJ11; 4例糖代谢异常家系的责任基因为ABCC8; 1例糖代谢异常家系的责任基因为HNF1A; 2例糖代谢异常家系的责任基因为GLUD1; 2例糖代谢异常家系的责任基因为GCK。50例正常对照中不存在这些碱基改变,这些碱基改变高度怀疑为碱基突变,其中一些已经被证实,对新发现的碱基改变进行功能学鉴定。 2.针对不同责任基因的不同治疗方案基本都受到了比较好的治疗效果,血糖控制的效果比较平稳,其他方面的临床症状也有所改善。不存在药物的不良反应。 结论: 本研究是首个关于中国人群中单基因突变导致的糖代谢异常的研究,从基因分子生物学水平明确了其发病机制,探讨了不同类型单基因突变导致的糖代谢异常的临床特点及治疗方案。可以帮助此类患者更好的预知病情的进展,做好家族的遗传咨询,展开个性化的治疗方案。
【学位授予单位】:中国协和医科大学
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