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胰岛素原/胰岛素比值在糖尿病基础和临床研究中的意义

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    发表于 2017-7-14 16:29:08 | 显示全部楼层 |阅读模式
    本帖最后由 wildox 于 2017-7-15 10:40 编辑

    胰岛素原/胰岛素比值在糖尿病基础和临床研究中的意义
    2017-07-14 来源:中华内分泌代谢杂志


    文:刘珺玲 魏蕊 洪天配(北京大学第三医院内分泌科)

    胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病(T2DM)的主要病理生理学特征之一。目前临床研究中用于评价β细胞功能的方法主要包括:
      (1)胰岛素分泌脉冲分析;
      (2)高糖钳夹试验;
      (3)静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT);
      (4)口服葡萄糖耐量试验(OGTT);
      (5)标准餐刺激试验;
      (6)联合刺激试验(胰高血糖素+葡萄糖+精氨酸);
      (7)稳态模型评估法计算的β细胞功能指数(HOMA-β)等。
    上述各种评估方法均存在一定的局限性,精确度高的方法通常操作繁琐,成本较高,而操作简便的方法则精确度相对较差。

    近来,胰岛素原/胰岛素比值因简便易行,且能够反映β细胞功能受损程度及动态变化,故越来越得到大家的重视和关注。

    众所周知,胰岛素是一种双链结构的蛋白质激素,其生物合成过程如下:胰岛素基因在细胞核中转录形成前胰岛素原mRNA,随后在粗面内质网中翻译为单链结构的前胰岛素原。前胰岛素原迅速被信号肽酶裂解、去除信号肽后转变为单链结构的胰岛素原。胰岛素原经囊泡运输至高尔基体,之后分别形成不成熟和成熟的β细胞颗粒,在此过程中胰岛素原被激素原转化酶(prohormone convertase, PC)剪切后形成双链结构的胰岛素,同时释放出C肽。PC主要有两种,PC1/3和PC2。

    一、胰岛素原/胰岛素比值在研究糖尿病病因学和发病机制中的作用

    近20多年来,采用全基因组关联研究(GWAS)策略发现多个与T2DM易感性相关的候选基因,其中TCF7L2、CDKAL1、HHEX、SLC30A8、CDKN2A/B、IGF2BP2等6个基因可能与胰岛β细胞功能障碍相关。Stolerman等对Framingham心脏研究队列中的2512名受试者进行分析显示,TCF7L2基因变异个体中存在血浆胰岛素原/总胰岛素比值升高。Gjesing等对62名受试者进行标准餐试验发现,TCF7L2基因变异与餐后血清胰岛素原水平升高相关。Kirchhoff等在1065名德国人中分析上述6个易感基因的单核苷酸多态性(SNP)与胰岛素原/胰岛素比值的相关性。结果显示,TCF7L2和CDKAL1基因变异既降低胰岛素分泌又影响胰岛素原向胰岛素的转化,HHEX基因变异仅降低胰岛素分泌,SLC30A8基因变异仅影响胰岛素原向胰岛素转化,而CDKN2A/B和IGF2BP2基因变异则对胰岛素分泌和胰岛素原向胰岛素的转化均未见显著影响,提示TCF7L2、CDKAL1及SLC30A8等易感基因的变异类型与胰岛素原/总胰岛素比值增高相关。Silbernagel等的研究同样也显示,携带TCF7L2(rs1225537和rs7901346)危险等位基因的白人具有更高的罹患T2DM风险,并且这些危险等位基因与胰岛素分泌减少和胰岛素原/胰岛素比值增加相关。另有研究显示,VPS13C/C2CD4A/B和ARAP1的基因变异也与胰岛素原水平升高密切相关。此外,基础研究的结果显示,TCF7L2可调控胰岛素分泌颗粒的融合,这可能是该基因变异导致胰岛素分泌障碍的潜在机制之一。因此,易感基因变异与β细胞功能障碍之间存在密切关系,在T2DM分子遗传学研究中,胰岛素原/胰岛素比值可作为定义β细胞功能障碍表型的一个重要指标。

    日本人群的GWAS研究显示,定位于染色体11p13-p12上的配对盒因子6(paired box 6,PAX6)基因可能是东亚人群发生T2DM的易感基因。2002年,日本学者首次报道了家族性或散发性PAX6基因突变的无虹膜症患者可出现糖耐量受损。2009年,我们课题组在一个PAX6基因突变的无虹膜症家系中发现,在PAX6杂合突变患者中,胰岛素原/胰岛素比值显著升高,即使在糖耐量正常阶段也是如此,提示PAX6突变患者存在原发性胰岛素原加工缺陷。同样,在Pax6杂合突变的小鼠中,胰岛素原/胰岛素比值升高也早于负荷后血糖增高。此外,Pax6可直接与PC1/3基因启动子结合,调控PC1/3的表达;而Pax6突变则可引起PC1/3缺乏和胰岛素原剪切缺陷,最终导致糖代谢异常[13]。Ahlqvist等[14]的研究显示,在离体的人类胰岛中,PAX6基因SNP(rs685428)可能影响人胰岛素原的剪切,rs685428 G等位基因携带者的PC1/3基因表达水平显著降低。因此,胰岛素原/胰岛素比值升高是PAX6基因变异的一个特异性表型。

    二、胰岛素原/胰岛素比值在评估胰岛β细胞功能和预测糖尿病风险中的意义

    在健康成人中,仅在餐后有一小部分胰岛素原释放入血。胰岛素原占总胰岛素的比例不超过15%。在胰岛β细胞功能障碍发生和发展过程中,胰岛素原呈现特征性的动态变化。β细胞功能障碍可分为下列不同阶段:Ⅰ期即胰岛素分泌时相异常期,可仅有胰岛素分泌时相异常,而胰岛素分泌量正常,此时机体胰岛素原的分泌与健康人类似。Ⅱ期即胰岛素分泌数量异常期,随着疾病进程的发展,因为胰岛素抵抗,机体对胰岛素的需求增多,可通过增加β细胞总量,提高β细胞分泌能力进行代偿,该时期虽然胰岛素分泌数量增加,但血浆胰岛素原水平仍能维持正常。Ⅲ期即胰岛素分泌质量异常期,又分为Ⅲa和Ⅲb两个期。在Ⅲa期,随着疾病进程的进一步发展,机体对胰岛素的需求急剧增多,机体强迫未完全加工的胰岛素原释放入血,导致胰岛素原水平升高。然而,胰岛素原的降糖活性仅为胰岛素的5%~10%,故一旦进入Ⅲa期,机体为了维持正常的血糖水平,强迫β细胞高负荷运转,最终导致β细胞功能耗竭,进入Ⅲb期。此期,机体逐渐失去合成胰岛素的能力,无论胰岛素还是胰岛素原的水平均显著降低,血糖水平难以控制。因此,胰岛素原水平可反映胰岛β细胞功能的障碍和T2DM的进展,胰岛素原水平的变化要早于血糖水平的变化,但是晚于胰岛素分泌时相的异常。

    早在1990年,Saad等在美国亚利桑那州Pima印第安人T2DM患者中发现空腹血浆的胰岛素原/胰岛素比值异常升高。Reaven等[17]的研究显示,血浆胰岛素原水平随糖耐量的恶化程度而升高,T2DM患者组最高,糖耐量受损组居中,糖耐量正常组最低。Pfützner等采用微小模型分析方法发现,空腹胰岛素原与胰岛素敏感性高度相关。在胰岛素敏感指数为1.5时,空腹胰岛素原切点值为10 pmol/L,提示胰岛素原水平在特定人群中也可用于评价胰岛素抵抗。此外,Røder等[18]的研究显示,胰岛素原/胰岛素比值与胰岛β细胞的最大分泌能力成反比,提示该比值可反映β细胞功能障碍的程度。近年来,胰岛素原/胰岛素比值在评估β细胞功能中的意义日益受到重视。譬如,CONFIDENCE研究是我国学者完成的一项为期48周的多中心、随机、平行对照的临床研究,旨在比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗对新诊断T2DM患者血糖控制和β细胞功能的影响。在该研究中,作者也采用胰岛素原/胰岛素比值作为评估β细胞功能的指标之一。

    多项前瞻性队列研究显示,胰岛素原/胰岛素比值升高对于预测T2DM发病风险具有重要价值。1997年,墨西哥市糖尿病研究评估了糖尿病前期人群进展为糖尿病风险的预测因素。平均随访3.25年后,共85人进展为糖尿病(糖尿病前期组),以85名性别和年龄相匹配、未发展为糖尿病的个体作为对照组。结果显示,与对照组相比,糖尿病前期组基线的空腹总胰岛素(胰岛素和胰岛素原)、胰岛素原、胰岛素原/胰岛素比值均显著升高,提示这些指标可能用于预测糖尿病的发生。在校正了体重指数、腰臀比及糖耐量状态后,空腹胰岛素原和胰岛素原/胰岛素比值仍可预测糖尿病的发生风险。2015年,一项芬兰的研究纳入了9396名非糖尿病的代谢综合征男性,随访6年后发现,空腹胰岛素原水平、OGTT 30 min胰岛素原水平及胰岛素原曲线下面积均可预测血糖水平的恶化和T2DM的发生。在肾移植后新发糖尿病的研究队列中,胰岛素原亦可预测移植后新发糖尿病风险。胰岛素抵抗动脉粥样硬化研究(Insulin Resistance Atherosclerosis Study,IRAS)队列分析同样显示,胰岛素原升高可预测5年后T2DM发病风险,同时亦发现急性胰岛素分泌反应(acute insulin response,AIR)的下降和胰岛素原的升高相结合是预测糖尿病风险的最佳指标。Ozawa等的研究提示,在T2DM患者中,PC1/3活性下降(而非PC2活性下降)参与胰岛素原剪切障碍的发生,从而导致胰岛素原水平升高。此外,胰岛素分泌过程中胰岛素和C肽等量释放,与胰岛素相比,C肽不受肝脏清除的影响,半衰期较长,血中浓度相对稳定,故胰岛素原/C肽比值的可重复性和临床价值可能更大。近期,IRAS队列研究的分析结果显示,胰岛素原/C肽和胰岛素原/胰岛素比值虽然都是预测T2DM风险的有效指标,但胰岛素原/C肽比值预测T2DM风险的价值似乎更大。值得注意的是,在发病早期的1型糖尿病患者中,胰岛素原/C肽比值同样也可作为β细胞应激的重要预测指标。总之,作为反映β细胞功能状态的一项简易指标,胰岛素原/胰岛素比值在预测糖尿病风险中具有重要作用。

    三、胰岛素原/胰岛素比值在评估糖尿病治疗学作用中的意义

    研究显示,吡格列酮治疗6个月可显著降低T2DM患者稳态模式评估法计算的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和血浆胰岛素原水平,并且这些作用不依赖于血糖控制水平,而格列美脲组则未观察到此类作用。另有研究显示,与单纯饮食治疗相比,磺脲类药物治疗显著升高胰岛素原/胰岛素比值;多因素分析显示,磺脲类药物干预和空腹血糖是T2DM患者中胰岛素原/胰岛素比值的决定因素。一项纳入22名T2DM患者的小型临床研究显示,格列美脲治疗3个月后胰岛素原/胰岛素比值显著升高,而米格列奈治疗则不增加该比值。此外,在部分使用米格列奈治疗的患者中,胰岛素原/胰岛素水平反而显著降低。与胰岛素原/胰岛素比值不变亚组相比,该比值降低亚组的患者在基线时具有较轻的胰岛素抵抗和较高的胰岛素生成指数。一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示,22名T2DM患者经阿卡波糖治疗3个月后,胰岛素原/胰岛素比值较安慰剂组显著下降,而空腹胰岛素原水平则未见显著变化。另一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示,与安慰剂相比,为期2年的二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂西格列汀单药治疗可显著降低胰岛素原/胰岛素的比值。同样,二甲双胍治疗24周后也具有相似的效应。2013年发表的一项meta分析对二甲双胍、吡格列酮、西格列汀等3种口服降糖药进行了评估,结果显示,它们均可降低胰岛素原/胰岛素比值。值得注意的是,类似的现象在口服降糖药联合治疗的研究中也可见到。研究显示,在T2DM患者中,与磺脲类药物和二甲双胍联合治疗相比,DPP-4抑制剂和二甲双胍联合治疗可显著降低胰岛素原水平和胰岛素原/胰岛素比值。上述结果进一步证实,DPP-4抑制剂可改善胰岛β细胞功能。因此,除了磺脲类药物外,多种口服降糖药均可降低胰岛素原/胰岛素比值,但其机制尚不清楚。

    临床研究显示,T2DM患者接受胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽治疗12周后,血浆胰岛素原/胰岛素比值显著下降。我们课题组的研究显示,在两种T2DM动物模型(高脂喂养的Pax6杂合小鼠和db/db小鼠)中,利拉鲁肽干预2周不仅可显著改善体重、空腹和(或)负荷后血糖、早时相胰岛素分泌反应等代谢指标,还可显著降低小鼠血浆的胰岛素原/胰岛素比值,并且可上调胰岛中PC1/3和PC2的表达水平。随后,我们在小鼠胰岛β细胞系Min6和原代小鼠胰岛中证实,利拉鲁肽通过激活β细胞表面的GLP-1受体以及下游的cAMP/PKA信号通路,从而上调PC1/3和PC2的表达和下调胰岛素原/胰岛素比值。该研究首次阐明了降糖药物改善胰岛素原向胰岛素转化的分子机制,为GLP-1受体激动剂利在2型糖尿病治疗中可直接改善β细胞功能提供了新的证据。

    四、小结

    在胰岛β细胞功能障碍发展过程中胰岛素原呈现特征性的变化规律,胰岛素原/胰岛素比值可反映β细胞功能障碍的程度和T2DM的进展,胰岛素原/胰岛素比值升高早于血糖水平的变化,前瞻性队列研究证实该比值升高可预测糖尿病的发生风险。TCF7L2、CDKAL1、SLC30A8、PAX6等易感基因的变异不仅与糖尿病发病风险增加相关,而且与胰岛素原/胰岛素比值升高相关,其中该比值升高在PAX6突变个体中已被证实是一个特异性表型。
    临床研究显示,二甲双胍、噻唑烷二酮类、GLP-1类等降糖药物可降低T2DM患者的胰岛素原/胰岛素比值,但其机制尚未完全阐明。我们课题组的研究显示,GLP-1受体激动剂利拉鲁肽通过直接上调PC1/3和PC2,促进胰岛素原剪切,从而降低该比值。因此,胰岛素原/胰岛素比值是评估β细胞功能障碍程度的一项简单、实用的指标,其在糖尿病风险预测、糖尿病病因学研究、药物治疗学评价等方面均具有重要的意义。





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