MODY及其相关基因
青少年发病的成年型糖尿病（MODY）是一种单基因遗传病，为常染色体显性遗传，患者发病年龄常小于25岁[1]。已经发现，MODY是由至少5个基因突变导致的单基因疾病，即肝细胞核因子-4α(HNF-4α)/MODY1，葡萄糖激酶(GCK)/MODY2，肝细胞核因子-1α(HNF-1α)/MODY3，胰岛素启动因子-1（IPF-1）/MODY4，肝细胞核因子-1β（HNF-1β）/MODY5[2,3,4]，后四种基因均与胰岛素基因的转录调控有关。这5个基因分别定位于20q，7p，12q,13q,17cen-q。本文就MODY及其相关基因的研究结果综述如下。
临床研究提示，MODY的发病机制与葡萄糖刺激的胰岛素不正常分泌有关，而不是典型2型糖尿病那样的胰岛素抵抗。目前已发现，由于β细胞功能遗传缺陷，几乎所有的MODY都是由不同程度的胰岛素分泌减少所致[5,6]。将MODY与1型和典型的2型糖尿病相比，对认识MODY很有意义，一般而言，从典型的2型糖尿病到MODY再到1型糖尿病，从胰岛素分泌减少的程度来看，疾病的严重性依次增大（表1）[7]。
表1 MODY与1型和2型糖尿病的区别
疾病特征 1型DM 典型MODY 2型DM
发病年龄 高峰 5-15岁 〈25岁 从少年到老年均可
发病情况 急，需胰岛素治疗疗 轻，不需胰岛素治疗 轻微，不需胰岛素治
自身免疫 存在 不存在 不存在
酮症 常见 少见 少见
治疗 依赖胰岛素 不依赖胰岛素 不依赖胰岛素
肥胖 少见 少见 常见
遗传方式 多基因遗传 常染色体显性遗传 多基因遗传
发病机制 自身免疫性β细胞破坏 胰岛素分泌减少 胰岛素抵抗或/和分泌不足
MODY的发生和家族中HLA单倍型及HLA-DR3/DR4,DQB1*0302,DQB1*0201没有联系，与胰岛素基因的高变区也没有相关性，而是单基因遗传性糖尿病。
1 MODY1与HNF-4α
MODY1的基因cDNA序列于1992年克隆成功,全基因序列于1996年确定,HNF-4α是胆固醇/甲状腺激素受体超家族成员,在肝脏、肾脏和肠中有很高的表达,在胰岛细胞和胰岛素瘤中也有表达,HNF-4α是肝脏基因表达的重要调节因子,而且对HNF-1α的活化有重要作用,HNF-1α反过来对大量肝脏特异性基因的表达有活化作用,包括那些涉及葡萄糖,胆固醇和脂肪酸代谢的基因,HNF-4α在肾脏、肠和胰岛细胞的表达提示它在这些组织基因表达的特异性调节中同样起着重要作用[8]。近年来,在MODY1患者体内发现的突变有Q268X,F75fsdelT,K99fsdelAA,R127W,R154X,E276Q等,但在典型的2型糖尿病患者体内也发现V255M和V391I等突变。流行病学及基因组扫描技术研究表明，在所有MODY患者中,MODY1只占少数[9]。虽然人们已经发现MODY1和相应基因位点突变的相关性并部分了解了HNF-4α的作用,但其致病的分子生物学机制并未完全阐明。由于MODY患者携带的突变基因是杂合子基因,所以患者间胰岛素分泌情况有很大差别。同时患者的诊断年龄和发病年龄也因起病缓慢而不一致[7]。
2 MODY2与GCK
葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)是一种己糖激酶,存在于肝脏和胰岛细胞内,该酶催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖,是葡萄糖代谢的第一步,也是葡萄糖代谢的限速酶。肝脏中的GCK受胰岛素调节,进食后血糖升高,血浆胰岛素水平升高,GCK活性增强,使6-磷酸葡萄糖生成增多,糖原合成增加，该酶缺陷主要引起餐后高血糖。胰岛β-细胞中的GCK主要受葡萄糖浓度调节,血糖升高则该酶活性增加,葡萄糖代谢加速。由于胰岛β-细胞分泌胰岛素主要受细胞内葡萄糖代谢的调节,故GCK活性加强所导致的葡萄糖代谢加速,可刺激胰岛素分泌增加,因而该酶有葡萄糖感受器之称。一旦GCK活性降低，则葡萄糖刺激所引起的胰岛素分泌减少，这是MODY2患者的主要代谢缺陷。Froguel等人的研究显示GCK基因定位于7P15-P13。该基因突变导致葡萄糖激酶活性降低，β-细胞对血糖敏感性下降，直到轻度高血糖时胰岛素才释放。Vionnet等在1992年首先发现第7号外显子有无义突变，即GAG279(GLU)→TAG(终止密码子)，随后共有约45个以上的突变被发现。虽然有许多GCK的突变被发现，然而患者的表现型并不都一致，随着年龄的增长，β-细胞功能只有轻度下降，这种下降较MODY3要轻。一般MODY2患者的血浆葡萄糖浓度比正常对照组高出40mg/dl左右，但比典型2型糖尿病低约100mg/dl[7,10]。
3 MODY3与HNF-1α
在1992年前后,人们才认识到MODY3的存在,Menzel等将其基因定位于12q24.2。随后人们发现了HNF-1α的一系列突变,并发现了几个突变热点部位, 如外显子4的P291fsinC移码突变在许多国家和地区被发现。其他有P447L,P379fsdelCT,IVS9nt+1G→A,T547E48fsdelTG,IVS5nt-2A→G,R131Q等超过45个以上的独立突变。GCK和HNF-1α的突变是MODY发生的最主要原因，在白种人中，MODY最常见的病因是HNF-1α的突变[11,12,13,1]。同HNF-4α相同，HNF-1α在肝脏、肾脏、肠及β-细胞中均有表达，它是许多肝脏基因重要的转录活化因子，HNF-1α由三个功能区构成：二聚体区、DNA结合区、转录活化区。HNF-1α转录因子调节着各种有关葡萄糖代谢重要基因的表达,有报道显示HNF-1α通过启动子直接调节胰岛素基因的表达，胰岛细胞内有关胰岛素有效分泌的关键酶，如葡萄糖转运酶和葡萄糖激酶的启动子都含有HNF-1α的结合区。一些糖酵解和糖异生酶的表达也被HNF-1α调节或含有HNF-1α的结合位点,丙酮酸激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶也是如此。基因敲除研究表明HNF-1α缺陷可改变β细胞的功能，从而引起胰岛素分泌的损害[12]。
4 MODY4与IPF-1
胰岛素启动因子1（Insulin promoter factor-1 IPF-1）基因定位于13q12.1，IPF-1又称"
DX-1"，"IDX-1"等，"胰岛素启动因子-1"形象说明了一定的转录因子如何涉及胰岛素基因的转录调节及胰腺的器官发生。IPF-1敲除小鼠表现为胰腺发育不良，在人类,当IPF-1的突变是杂合子状态时可导致MODY4的发生，而当突变在纯合子状态下存在时，则表现为胰岛发育不全。这是因为IPF-1的主要作用是支配早期的胰腺发育，并对胰岛素的表达及某些β-细胞的特定基因（包括GLUT2,GCK和支链淀粉基因）有调控作用。在63号密码子有一个因C的缺失而产生的移码突变，即Pro63fsdelC,其他突变有Q59L,D76N,C18R,R197H等[7,14,15,16]。从对MODY4的最初描述到广泛的家系研究显示，MODY4的平均发生年龄在35岁左右，其他有关MODY4的临床资料有待进一步收集。
5 MODY5与HNF-1β
在认识到三个不同的转录因子（HNF-4α,HN-1α,IPF-1）可以导致MODY的基础上,日本学者在57个MODY家系中发现了HNF-1β突变，即R177X。随后发现的突变有A263fsinsGG，R137-K161del[17,18]。HNF-1β调节HNF-4α的转录，后者又调节HNF-1α的转录，若HNF-1β突变，则导致MODY5的发生。家族调查发现，MODY5患者几乎都伴有非糖尿病性肾功能损害，血清肌酐升高，提示胎儿时肾单位的形成有赖于HNF-1β的正常功能，有的患者并有肝功能损害，女性患者常有生殖器发育不全[18]。
综上所述，MODY是有别于1型和2型糖尿病的一种异质性单基因疾病，属特殊类型糖尿病中β细胞功能异常的遗传缺陷糖尿病。其特点是常染色体显性遗传，发病年龄在25岁以下。和典型的1型及2型糖尿病相比，MODY从发病年龄、临床表现到治疗有其自身的特征。除上述5种MODY外，随着研究的不断深入，可能有更多MODY及相关基因的突变会被发现，如 神经分化因子(NeuroD1),编码位于2q32，是一种转录因子，与胰脏内分泌腺发育有关，同时也调控胰岛素的表达。
