磺脲类药物不适合于以下情况：
   1．1型糖尿病。
   2．妊娠及哺乳期。
   3．严重肝、肾功能不全。轻度肾功能不全只能使用糖适平、诺和龙，不能使用其他磺脲类降糖药。
   4．糖尿病病人发生严重感染、急性心肌梗死、严重创伤及手术期间。
   5．糖尿病发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒或高渗性昏迷期间。
   6．已出现严重的糖尿病性视网膜病变、神经病变及肾脏病变，或糖尿病性视网膜病变、神经病变及肾脏病变进展迅速时应采用胰岛素治疗，严格控制血糖。
肥胖的2型糖尿病病人服用磺脲类降糖药物，可能使体重进一步增加，一般首选双胍类降糖药或糖苷酶抑制剂。

　　磺脲类降糖药物属于中等强度的降糖药物。它们的降糖强度从强到弱的顺序为：优降糖>美吡达>克糖脲>糖适平>达美康>甲磺丁脲。口服磺脲类药物需多长时间见效？高血糖时病友对磺脲类药物可有抵抗作用，但随着血糖的下降，直到接近正常，机体对磺脲类降糖药物的敏感性逐渐增强。因此，较重的高血糖病友，常需服7~~10天才能见效，而轻度的高血糖病友，治疗第一天即可见血糖下降。

　　和所有的口服药物一样，磺脲类药物也有其不良反应：

　　（1）低血糖症；
　　（2）消化道反应，如上腹部不适、恶心等，偶见肝功能损害；
　　（3）体重增加；
　　（4） 皮肤过敏反应；
　　（5） 造血系统：血细胞偶见减少；
　　（6） 神经系统反应：头晕、视力模糊等少见。

目前，尽管磺脲类降糖药是公认的控制2型糖尿病有效药物，但是，在口服磺脲类降糖药的2型糖尿病患者中，该药物的继发失效率正以每年5％～10％速度递增，5年累计失效率达50％。对于磺脲类降糖药的继发性失效机制研究存在多种学说，其中之一为胰岛β细胞功能衰竭学说，即胰岛β细胞淀粉样蛋白沉积导致胰岛素分泌障碍而致磺脲类降糖药物继发性失效。这一学说，目 前引起研究者们重点关注。

    磺脲类降糖药继发失效：是指2型糖尿病患者曾有效地使用某种磺脲类降糖药l个月或更长时间。但后来虽剂量充足如优降糖每天15mg、美吡达每天30mg，充足疗程1个月以上，仍无效或效果很差。证据为，多次检测空腹血糖高于11．1mmol／L、餐后2小时血糖高于13．9mmol／L、24小时尿糖高于20g、糖化血红蛋白大于9．5％。

    人们已知，2型糖尿病患者的胰岛存在淀粉样变性，其淀粉样蛋白沉积量与糖代谢紊乱程度正相关。近年来，有研究发现，从胰岛淀粉样蛋白沉积物中提取出的胰淀素具有抑制大鼠胰岛细胞分泌胰岛素、降低磺脲类降糖药药效的作用。在实验中，用胰淀素预先孵育胰岛细胞，再行优降糖刺激试验，结果优降糖刺激的胰岛素分泌量减少。对于这一结果，研究者认为，磺脲类药物的继发失效可能与胰淀素分泌异常增高、胰岛细胞内大量堆积胰岛淀粉样蛋白有关。

    磺脲类降糖药继发性失效，是糖尿病治疗学上的一大难题。

    20世纪初，研究者发现2型糖尿病患者的胰岛存在淀粉样变性。同时，在90％患者的病理标本中，研究者发现了胰岛淀粉样蛋白沉积，而且沉积量与糖代谢紊乱程度呈正相关。近年来，人们又发现，从该物中提取出的胰淀素与胰岛素共存于胰岛β细胞分泌囊泡中，在葡萄糖刺激下两者同步分泌。胰淀素的生理功能尚不完全清楚，但已发现在高糖刺激下它的分泌远远超过胰岛素。体外实验证实，用高浓度胰淀素孵育的胰岛细胞，分泌胰岛素的量减少。

    我们在研究中，观察了正常人、2型糖尿病磺脲类降糖药治疗有效组和继发失效组患者血糖、胰岛素、胰淀素的血浆含量。其结果显示：正常对照组血浆中胰淀素与胰岛素共同随血糖水平升高，二者相伴分泌，胰岛素与胰淀素血浆水平呈正相关关系。2型糖尿病患者磺脲类降糖药治疗有效组，血糖升高，胰岛素分泌延迟，胰淀素与胰岛素分泌之间仍存在随血糖水平升高而并行分泌的正相关关系。在继发失效组随病情加重。血糖升高，血浆胰淀素含量显著增加，胰淀素与胰岛素出现分离状况，即胰淀素分泌量增加而胰岛素分泌量却明显减少。这一特点，恰与磺脲类降糖药继发失效患者治疗中，自身胰岛素分泌减少现象吻合。分析该组患者病程较长，长期高糖刺激一方面对胰岛β细胞产生毒性作用使胰岛素分泌减少，另外高糖也使胰淀素分泌过多、过量的胰淀素沉积在胰岛中。由于胰淀素前体不易为蛋白酶水解，而以淀粉样蛋白形式沉积在胰岛β细胞内，堆积的结果可抑制磺脲类降糖药刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的作用。也有报道认为，磺脲类降糖药可通过增加血浆胰淀素浓度，而加速淀粉样蛋白沉积。有人用血糖正常、糖耐量低减、临床糖尿病猫，观察β细胞内胰岛淀粉样蛋白免疫活性强度、细胞外淀粉样蛋白沉积及其致糖尿病作用。结果发现，淀粉样蛋白沉积率依次明显增加，这表明其沉积增加发生于临床糖尿病之前，当β细胞过度生成胰岛淀粉样蛋白使糖尿病加重。我们在研究中，曾用高浓度胰淀素预先孵育大鼠胰岛细胞后再用优降糖刺激胰岛细胞，但是作为胰岛素释放信号的细胞内钙离子浓度未升高，胰岛素释放减少。这提示，2型糖尿病口服磺脲类降糖药继发性失效患者，因长期高糖和药物本身刺激使胰淀素分泌过多，其在细胞内堆积导致胰岛素分泌减少可能是胰岛β细胞功能衰竭的相关原因之一。

　　磺脲类药物作为口服降糖药家族中最早的成员之一,经历了半个多世纪的考验,现在仍然是临床上重要的口服降糖药。磺脲类药物可作为非超重２型糖尿病患者的一线用药,并可与其他降糖药(如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物)和胰岛素联合应用。随着磺脲类药物剂型的改进,如格列美脲等新剂型的出现,患者低血糖事件的发生率已经显著下降。
　　日前,英国专家指出,在探讨药物对机体可能产生的不良反应时,既要考虑不同药物作用机制的差异,也应认识到一些药物对其他系统的不良影响。
　　人们知道,磺脲类降糖药物是通过关闭胰岛B细胞膜上ATP敏感的钾离子(K-ATP)通道来发挥作用的,然而,研究表明,胰岛以外的其他组织细胞,如心脏、血管平滑肌和骨骼肌细胞中相关的离子通道,也对该类药物有不同程度的反应性。
　　胰岛B细胞与其他组织细胞(如心脏、平滑肌和骨骼肌组织细胞等)在K-ATP通道药理学特性方面的差异,可能与这些细胞表面磺脲类受体表型不同有关,并且这些受体是非特异性药物结合的位点。
对小鼠进行的基因研究已经证实,非选择性磺脲类药物对胰岛B细胞以外组织细胞K-ATP通道的抑制作用甚微,或仅在某些特殊状态下(如心肌缺血和严重应激)才会引起不良后果。因此,研究者认为,非选择性磺脲类药物是否适于治疗２型糖尿病,目前尚不能下最后结论,还需进一步研究。
　　在缺氧状态下,心血管细胞膜上的K-ATP通道应当开放,但某些药物使其关闭,不利于心肌的血液供应和心肌保护,从而影响心肌收缩力,导致心律失常和猝死的发生。幸好磺脲类药物对２型糖尿病患者的心血管系统尚无显著不良影响。

（1）甲磺丁脲                              
  为第一代磺脲类降糖药物，每片0.5，每次0.5-1.0，每日2-3次。最大剂量为每日3.0。本品现已不常使用。

  （2）格列本脲（优降糖）                     
  为第二代磺脲类药，在磺脲类药物中，降糖作用较强，且价格便宜，是中长效制剂。每片剂量为2.5mg，每日2-3次，每次1.25mg-2.5mg，最大剂量为15mg/日，应在餐前30分钟时服用。本品口服后90分达到高峰，半衰期约12-24小时，作用持续时间16-24h。它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出者各占50%。

  优降糖引起的低血糖反应得到处理后，要继续留观2-3日，因本药半衰期较长，否则有可能再次引起低血糖反应。

  （3）格列吡嗪                        
   
  格列吡嗪口服吸收好，达峰时间为1-3小时，半衰期约为5小时。每片5mg,每次剂量为2.5-10mg,每日2-3次，每日最大剂量为30mg。为常用的第二代磺脲类降糖药。

（4）格列吡嗪控释片-瑞易宁            
  瑞易宁为格列吡嗪的控释片，每片剂量为 5mg,每日一次，每日最大剂量为20mg。为中长效制剂，每日只需服药一次，顺应性好。

（5）格列齐特（达美康）   
                  
    达美康可以促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血症。同时它还能促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。

    此外，达美康恢可显著减低血小板粘附于血管壁及减低ADP诱导的血小板互相凝聚，从而可能降低血栓的形成。

    达美康还可以加强血管壁的纤维蛋白溶解系统，从而可减慢微血管内皮细胞的纤维增生。

    达美康是法国施维雅药厂产品，是目前国内常用的磺脲类降糖药物之一，为中长效制剂。

    每片剂量为80mg，每日2-3次。餐前半小时时服用，最大剂量为每日320mg。

   开始：40-80mg，每日1-2次，早、晚餐前服

    以后可根据血糖调至每日160-320mg，分2-3次服。

   老人每日80mg。

（6）达美康缓释片                           

   法国施维雅药厂生产的格列齐特缓释片，已于2004年3月在国内正式上市。

   这是第一个用亲水性基质控制格列齐特释放的药物。

   用于2型糖尿病病人，经饮食治疗后其血糖尚不能达到正常者。

   达美康缓释片每片30mg（其疗效与80mg达美康的疗效相同）。

   开始每日30mg一次，早餐时服用，最大用量为每日120mg.服药时不可嚼服，药片碎后会影响吸收和对活性成分的释放。

   达美康缓释片每日服药一次，增加了患者对治疗的顺应性。低血糖的发生率较低；一般不影响患者的体重，本品可以单独使用，也可与双胍类、a糖苷酶抑制剂、胰岛素联合使用。

（7）格列喹酮-糖适平         
              
  本品只有5%通过肾脏排出，其余95%通过胆道经肠道排出体外，所以轻度-中度肾功能不全病人可以服用。但严重的肾功能不全者应用胰岛素治疗。

  每片30mg，每日3次，最大剂量为每日180mg，饭前30分服用。作用持续时间为10-12小时。

（8）格列美脲（亚莫利）               
     
  为磺脲类降糖药中的中长效制剂，初始剂量为1mg，一天一次，以后可以根据血糖监测结果逐渐增加剂量，如：每1-2周增加1mg，一般病人每天剂量为1mg-4mg，仅少数病人每天剂量为6mg-8mg。一般一天一次顿服，建议在早餐前服用，若不吃早餐，可于第一次正餐之前即刻服用。服用时不得嚼碎。

  亚莫利有每片1mg，2mg两种片剂。

其他名称：优降糖
　　主要成分：格列本脲。
　　性状：片剂。
　　功能主治：用于轻、中型、稳定型糖尿病病人。
　　用法及用量：开始每日１次服２.５ｍｇ，以后逐渐递增，但每日不超过１５ｍｇ，分２次服。维持量为每日２.５ｍｇ～５ｍｇ。
　　不良反应和注意：少数病人有胃肠道不适、发热、皮肤过敏及低血糖症状，应减量或停药。
　　规格：片剂：每片２.５ｍｇ、５ｍｇ。
　　生产厂家：
　　是否医保用药：医保
　　是否非处方药：处方
　　其它：1.肝功能不全者慎用。2.严重代偿失调性酸中毒、糖尿病性昏迷、肾功能不全、糖尿病酮症以及青年、儿童病人和妊娠者不宜应用。3.此药有轻度利尿作用。4.密闭保存。

　美国的一项研究结果表明,格列美脲不仅可改善葡萄糖代谢,而且还可改善老年糖尿病患者的胰岛素抵抗,同时空腹和餐后２小时的血糖水平以及HbA1c都有所下降。这一结果提示,格列美脲改善了糖代谢以及周围组织的胰岛素抵抗。
　　另外,本研究结果与从前的一些研究结果一致,数项研究报告表明,血浆脂联素的下降可能与胰岛素抵抗的加重有关,也就是说,血浆脂联素的浓度与胰岛素抵抗相关。体外研究显示,脂联素有抗动脉粥样硬化、抗炎症和抗细胞凋亡的作用。因此,本研究所观察到的血浆脂联素水平的升高可能是格列美脲改善胰岛素抵抗的原因。
　　总之,现有的研究显示,在老年２型糖尿病患者中,格列美脲可以改善胰岛素抵抗(可能是通过它的胰外作用),并且HbA1c和血液葡萄糖水平都得到了改善,这种改善机制可能有血浆脂联素升高等因素的参与。
　　本研究结果提示:格列美脲对于老年２型糖尿病患者的治疗比其他磺脲类药物有更大的优势。

摘要

　　 本研究是为了探讨在老年２型糖尿病患者中，格列美脲（一种第三代的磺脲类降糖药物）对与血浆脂联素和８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α（一种氧化应激标志）相关的胰岛素抵抗的影响。

　　 共有１７例２型糖尿病患者接受了１２周格列美脲的治疗。在研究的各个阶段，用稳态评估模型的胰岛素抵抗指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）和β细胞功能指数（ＨＯＭＡ－β）分别评估胰岛素抵抗和β细胞功能，测定糖化血红蛋白（ＨｂＡ1c）、２４小时尿Ｃ肽（尿ＣＰＲ）、血浆８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α、肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）、纤溶酶原激活物抑制物１（ＰＡＩ－１）和脂联素水平。用高胰岛素－正常血糖钳夹试验评价葡萄糖代谢清除率（ＭＣＲ－ｇ）。

　　研究设计和方法

　　 患者的选择

　　 受试者为２９例老年２型糖尿病患者（男１９例、女１０例，年龄６７．８±９．９岁），在进入研究时均在接受格列苯脲（７．５～１０ ｍｇ／天）和阿卡波糖（３００ ｍｇ／天）的治疗，但血糖控制不佳（ＨｂＡ1c为８．１％±２．５％）（表１）。那些已经出现大血管病变（如冠心病）的患者或已接受胰岛素治疗的患者均未包括在本研究中。

　　 所有患者被随机地分成两组，一组在进入研究时从格列苯脲换为格列美脲（１７例，男１１例，６女例）；另一组的药物没有改变（对照组１２例，男８例，女４例）。格列美脲的口服剂量从１ ｍｇ逐渐增加到６ ｍｇ，直到空腹血糖（ＦＰＧ）控制在＜１２０ ｍｇ／ｄｌ或ＨｂＡ1c控制在＜６．５％。

　　 血液标本

　　 在开始格列美脲治疗后的４、８、１２周采集了血液和尿液标本。在治疗开始前和治疗开始后的４、８、１２周测定了体质指数（ＢＭＩ）、血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、ＦＰＧ和胰岛素以及早餐后２小时血糖和胰岛素，ＨｂＡ１ｃ以及２４小时尿ＣＰＲ。还测量了可以反映胰岛素抵抗的指数ＨＯＭＡ－ＩＲ以及胰岛素分泌指数ＨＯＭＡ－β，它是反映内源性胰岛素分泌的一个指标。在开始治疗后的４、８周，还检测下列被认为与胰岛素抵抗有关的指标：血浆ＰＡＩ－１、８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α、ＴＮＦ－α以及脂联素。

　　 葡萄糖清除率的测定

　　 在接受格列美脲治疗的１７例患者中随机选择６例，在研究开始前和治疗后的８周用人工胰腺进行了高胰岛素－正常血糖钳夹试验，以评价外周组织尤共是骨骼肌的胰岛素抵抗情况。在试验前患者至少禁食１０小时以上。持续胰岛素静脉输注（１．１２ ｍＵ／ｋｇ．ｍｉｎ）以抑制内源性胰岛素分泌。然后，输注葡萄糖将空腹葡萄糖水平控制在正常范围（１００～１１０ ｍｇ／ｄｌ）。当输注的葡萄糖剂量恒定时，该恒定的葡萄糖输注率作为Ｍ值，为反应骨骼肌胰岛素抵抗的指标。ＭＣＲ－ｇ＝Ｍ／ＦＰＧ×１００。

　　结果

　　 研究结果显示，年龄、性别、ＢＭＩ、血脂（总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇）以及ＨｂＡ1c在格列美脲组和对照组无统计学差异。格列美脲治疗８周后，ＨｂＡ1c和ＨＯＭＡ－ＩＲ明显下降，但尿ＣＰＲ和ＨＯＭＡ－β在格列美脲组没有统计学改变（表２）。同时，在所有以高胰岛素－正常血糖钳夹试验检测胰岛素抵抗的个体中，均观察到ＭＣＲ－ｇ显著增加（表３）。在格列美脲组，空腹和早餐后２小时的血糖水平在治疗４、８、１２周后较基线有明显下降（表２）。

　　 血浆８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α、ＴＮＦ－α、ＰＡＩ－１以及脂联素浓度

　　 格列美脲治疗８周后血浆脂联素明显升高（图１）。血浆ＴＮＦ－α在格列美脲组也有显著下降（表３）。但是脂联素和ＴＮＦ－α在对照组均没有明显改变（分别从１ｌ．５±４．１到１０．５±４．０ μｇ／ｍｌ和从０．１４±０．１０到＜０．０５ ｐｇ／ｍｌ）。在格列美脲治疗８周后，８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α和ＰＡＩ－１有下降趋势，这种趋势并没有在整个观察期达到统计学意义（分别为Ｐ＝０．０７、Ｐ＝０．０６，表３），但在对照组中该两项指标在整个观察期间没有改变。

　　结论

　　 本研究结果显示，格列美脲不仅可改善葡萄糖代谢，而且在老年糖尿病患者中还能改善胰岛素抵抗。空腹和早餐后２小时的血糖以及ＨｂＡ1c都有下降，与ＭＣＲ－ｇ明显升高和ＨＯＭＡ－ＩＲ明显下降相一致。相比之下，对照组的这些指标均未显示改变。格列美脲组的ＢＭＩ和血脂有改善趋势，但对照组患者没有这种改变。这一结果可能提示，格列美脲不仅改善了糖代谢以及周围组织的胰岛素抵抗，而且还可能改善与胰岛素抵抗综合征相关的一些因素，如血脂和ＢＭＩ。最终，可以预测格列美脲有延缓动脉粥样硬化的作用。

　　 本研究结果与以前一些研究的结果一致，显示血脂联素的浓度与胰岛素抵抗指标ＭＣＲ－ｇ相关。已经证实，噻唑烷二酮类药物通过增加血浆脂联素来改善胰岛素抵抗。近期，大家都注意到了脂联素与冠心病相关的抗动脉粥样硬化作用。数项研究报告表明，血浆脂联素的下降可能与胰岛素抵抗的加重有关。体外研究显示，脂联素有抗动脉粥样硬化、抗炎症和细胞凋亡作用。脂肪细胞的存在对于正常胰岛素作用的启动至关重要。值得注意的是，像游离脂肪酸、ＴＮＦ－α和抵抗素（ｒｅｓｉｓｔｉｎ）这样的分泌因子也参与了因脂肪细胞肥大造成的胰岛素抵抗。尤其是，已知ＴＮＦ－α可以通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的活性以及ＧＬＵＴ４的表达和转位来诱导胰岛素抵抗，而脂联素可特异性抑制巨噬细胞分泌的细胞因子中ＴＮＦ－α的表达。因此，所观察到的血浆脂肪细胞因子水平的改变可能是格列美脲改善胰岛素抵抗的原因。

　　 尿ＣＰＲ和ＨＯＭＡ－β的降低提示，格列美脲不会像其他磺脲类药物那样刺激内源性胰岛素的产生。格列美脲治疗８周后，８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α的水平没有改变，这是一个自由基氧化应激指标，提示格列美脲没有针对氧化应激的短期作用。Ｓａｍｐｏｎ等的研究结果提示，急性而非空腹高血糖与２型糖尿病的大血管病变危险因素的相关性更密切，这被在７５ ｇ葡萄糖耐量试验中观察到患者血浆８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α浓度的显著升高所证实。因此，我们需要同样的研究来评价格列美脲减少氧化应激的作用，因为我们仅在空腹状态下测量了８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２α的浓度。我们还需要更长期的观察来评价格列美脲对于大血管病变危险因素的长期影响。

　　 ＰＡＩ－１被认为是独立于胰岛素抵抗的一个２型糖尿病发生发展的危险因素。格列美脲治疗中观察到的ＰＡＩ－１减少，尽管未达到统计学显著意义，但提示格列美脲这一磺脲类药物除了具有改善胰岛素敏感性的作用外还具有多种作用。格列美脲可能对脂代谢也有一定的影响。在一项研究冠状动脉内皮细胞ＬＤＬ氧化变性的体外实验中发现，格列美脲可以剂量依赖性地抑制ＬＤＬ的氧化并降低血浆ＬＤＬ－Ｃ。我们的研究还发现，格列美脲治疗８周后血浆Ｎ０x（ＮＯ2－和ＮＯ3－的总和）有增加趋势，提示格列美脲可以改善血管内皮细胞中一氧化氮的供给，从而在胰岛素抵抗加重的情况下延缓动脉粥样硬化进展。格列美脲的胰外作用还需要更多的研究进一步证实。

　　 总的来说，现有的研究显示，在老年２型糖尿病患者中，格列美脲可以改善胰岛素抵抗，可能是通过它的胰外作用。这种改善机制可能有血浆脂联素升高引起ＴＮＦ－α下降的因素参与。ＨｂＡ1c和血液葡萄糖水平都得到了改善，而β细胞功能（ＨＯＭＡ－β）和尿ＣＰＲ没有改变，因此，我们观察到的不通过刺激胰岛素分泌而使糖代谢改善的结果提示，格列美脲对于老年２型糖尿病的治疗比其他磺脲类药物有更大的优势。